Als bei meinem Onkel ein Glioblastom diagnostiziert wurde, wusste ich, dass er eine geliehene Zeit hatte.

Die tödlichste Form von Hirntumor breitet sich schnell im Gehirn aus und bietet nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Chemotherapierunden hielten die aggressiven Tumore vorübergehend in Schach. Aber sie zerstörten auch seinen Geist und sein Immunsystem. Er hielt 13 Monate lang durch – länger als die durchschnittliche Überlebenszeit der meisten Patienten nach der Diagnose.

Seine Geschichte ist nur eine davon Zehntausende Allein in den USA. Trotz jahrzehntelanger Suche nach einer Therapie bleibt das Glioblastom ein schrecklicher, unbehandelbarer Feind.

Aber Hoffnung kann von innen kommen. In diesem Monat wurden in zwei Studien körpereigene Immunzellen gentechnisch verändert, um Glioblastom-Hirntumoren aufzuspüren und auszurotten.

Therapien unter Verwendung dieser CAR-T-Zellen (chimärer Antigenrezeptor). waren revolutionär bei der Bekämpfung bisher unbehandelbarer Blutkrebsarten wie Leukämie. Seit 2017 wurden sechs CAR-T-basierte Therapien von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für mehrere Arten von Blutkrebs zugelassen. Anstelle eines letzten Auswegs haben sie es jetzt getan trat in den therapeutischen Mainstream ein.

Aber CAR-T-Therapien hatten immer Schwierigkeiten, solide Tumoren zu bekämpfen. Glioblastome stellen eine noch größere Herausforderung dar. Die Krebszellen Sie stellen Verbindungen mit Neuronen her, verdrahten neuronale Netzwerke neu, verändern nach und nach die Funktionsweise des Gehirns und berauben es schließlich seiner kognitiven Funktionen. Dadurch ist es auch nahezu unmöglich, die Tumore operativ zu entfernen, ohne das Gehirn zu schädigen.

Die neuen klinischen Studien geben einen Hoffnungsschimmer, dass die Therapie die Krankheit verlangsamen könnte.

EinsDie von Dr. Bryan Choi am Massachusetts General Hospital geleitete Studie stellte fest, dass eine einzige Infusion von CAR-T-Zellen die Tumore bei drei Personen mit rezidivierendem Glioblastom schrumpfen ließ. Ein anderer von der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine verwendeten eine andere CAR-T-Formulierung, um die Größe von Hirntumoren bei sechs Teilnehmern auf ähnliche Weise zu reduzieren.

Obwohl die Behandlung vielversprechend war, war sie keine Heilung. Bei mehreren Personen traten die Tumoren nach sechs Monaten erneut auf. Ein Mann blieb jedoch über diesen Zeitpunkt hinaus krebsfrei.

Um es klarzustellen: Dies sind nur Zwischenergebnisse einer kleinen Handvoll Teilnehmer. Beide Es wurden Studien rekrutieren immer noch aktiv Personal, um ihre Ergebnisse weiter zu bewerten.

Aber für Choi ist es ein Schritt zur Ausweitung der CAR-T-Therapien über Blutkrebs hinaus. „Es unterstreicht die potenzielle Fähigkeit von CAR-T-Zellen, bei soliden Tumoren, insbesondere im Gehirn, einen Unterschied zu machen“, sagte er sagte Natur.

Kraft von zwei

Krebszellen sind heimtückisch. Das Immunsystem unseres Körpers ist ständig auf der Suche nach ihnen, aber die Zellen mutieren schnell, um der Überwachung zu entgehen.

T-Zellen sind einer der wichtigsten Immunzelltypen, die auf Krebs achten. Im letzten Jahrzehnt haben Wissenschaftler ihnen mit der Gentechnik einen künstlichen Schub gegeben. Diese genmanipulierten T-Zellen, die in CAR-T-Therapien eingesetzt werden, können krebsartige Blutzellen besser aufspüren.

So funktioniert es normalerweise.

Ärzte isolieren die T-Zellen einer Person und fügen genetisch zusätzliche Protein-„Haken“ auf ihren Oberflächen hinzu, um ihnen zu helfen, Krebszellen besser zu lokalisieren. Wie bei allen Zellen sind auch bei Krebszellen entlang ihrer Außenseite zahlreiche Protein-„Leuchtfeuer“ verteilt, von denen einige für jeden Krebs spezifisch sind. Bei der CAR-T-Therapie sind die neuen Haken so konzipiert, dass sie diese Proteine ​​oder Antigene leicht greifen können. Nachdem die verstärkten Zellen dem Körper wieder zugeführt werden, können sie nun effektiver nach Krebszellen suchen und diese zerstören.

Während die Strategie bei Blutkrebs bahnbrechend war, scheiterte sie bei soliden Tumoren – etwa solchen, die in Organen wie der Brust, der Lunge oder dem Gehirn wachsen. Eine Herausforderung besteht darin, die richtigen Antigene zu finden. Im Gegensatz zu Leukämie bestehen solide Tumoren häufig aus einer Mischung von Zellen, von denen jede einen anderen Antigen-Fingerabdruck aufweist. Wenn T-Zellen so umprogrammiert werden, dass sie nur auf ein Antigen abzielen, übersehen sie oft andere Krebszellen, was die Wirksamkeit der Behandlung verringert.

„Die Herausforderung bei GBM [Glioblastom] und anderen soliden Tumoren ist die Tumorheterogenität, was bedeutet, dass nicht alle Zellen innerhalb eines GBM-Tumors gleich sind oder das gleiche Antigen haben, das eine CAR-T-Zelle angreifen soll“, Dr. Stephen Bagley, der die Studie leitete die klinische Studie der University of Pennsylvania, sagte in einer Pressemitteilung. „Das GBM jedes Menschen ist einzigartig, sodass eine Behandlung, die bei einem Patienten funktioniert, bei einem anderen möglicherweise nicht so wirksam ist.“

Warum also den CAR-T-Zellen nicht einen zusätzlichen „Haken“ hinzufügen?

Tag-Team-Triumph

Beide neuen Studien verwendeten die Dual-Target-Methode.

Chois Team konzentrierte sich auf ein Protein namens Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Das Protein ist für das sich entwickelnde Gehirn essentiell, kann jedoch in seiner normalen und mutierten Form zum Glioblastom führen. Das Problem besteht darin, dass das Protein auch in anderen gesunden Geweben vorkommt, beispielsweise in der Haut, der Lunge und dem Darm. Um dieses Problem zu umgehen, fügte das Team ein „Engager“-Protein hinzu, um T-Zellen an ihr Ziel zu binden.

Bei drei Teilnehmern verringerte eine einzige Infusion direkt in das Gehirn die Größe ihrer Tumoren innerhalb weniger Tage. Die Auswirkungen seien „dramatisch und schnell“ gewesen. schrieb Das Team. Bei zwei Menschen trat der Krebs erneut auf. Aber in einer PersonBei einem 72-jährigen Mann reduzierte die Behandlung seinen Gehirntumor um über 60 Prozent und dauerte mehr als sechs Monate.

Das Team von Penn Medicine nahm auch EGFR ins Visier. Darüber hinaus greift ihr CAR-T-Zell-Rezept auf ein anderes Protein zurück, das schätzungsweise über 75 Prozent der Glioblastome markiert. In den 48 Stunden nach einer direkten Infusion ins Gehirn schrumpften die Tumoren bei allen sechs Teilnehmern, wobei die Wirkung bei einigen mindestens zwei Monate anhielt. Im Alter von 33 bis 71 Jahren erlitt jede Person vor Beginn der Behandlung mindestens einen Rückfall des Tumorwachstums.

„Wir sind von diesen Ergebnissen begeistert und freuen uns darauf, unsere Studie fortzusetzen, die uns ein besseres Verständnis darüber verschaffen wird, wie sich diese Dual-Target-CAR-T-Zelltherapie auf ein breiteres Spektrum von Personen mit rezidivierendem GBM [Glioblastom] auswirkt“, so der Hauptautor der Studie Dr. Donald O'Rourke sagte in der Pressemitteilung.

Die Behandlung hatte Nebenwirkungen. Selbst bei einer niedrigeren Dosis wurden Neuronen geschädigt, eine Komplikation, die mit einer hohen Dosis anderer Medikamente behandelt werden musste.

Im Gegensatz zu früheren CAR-T-Therapien, die in den Blutkreislauf infundiert werden, erfordern beide Studien eine direkte Injektion in das Gehirn. Obwohl eine Gehirnoperation möglicherweise effektiver ist, weil die manipulierten Zellen direkten Kontakt mit ihrem Ziel haben, ist sie nie ideal.

Beide Teams optimieren nun ihre Formulierungen, um Nebenwirkungen zu reduzieren und die Wirksamkeit der Therapien zu verlängern. Das Team von Penn Medicine wird auch die Infiltration von Hirntumoren durch CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit kartieren. Die Dual-Targeting-Methode könnte es Krebszellen erschweren, Resistenzen gegen die Therapie zu entwickeln. Durch ein besseres Verständnis dieser Wechselwirkungen ist es möglich, dass Forscher bessere CAR-T-Formulierungen für Glioblastome und andere solide Tumoren entwickeln.

Es ist kein Homerun. Doch für tödliche Hirntumore bieten die Studien einen Hoffnungsschimmer.

Bild-Kredit: NIAID

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/03/21/cell-therapy-takes-aim-at-deadly-brain-tumors-in-two-clinical-trials/