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Wissenschaftler nutzen Quantenbiologie und KI, um das Werkzeug zur Genombearbeitung zu schärfen

Neuauflage von Plato
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11. November 2023 (Nanowerk-Neuigkeiten) Wissenschaftler des Oak Ridge National Laboratory nutzten ihr Fachwissen in der Quantenbiologie, künstliche Intelligenz und Biotechnik, um die Funktionsweise von CRISPR Cas9-Genombearbeitungswerkzeugen bei Organismen wie Mikroben zu verbessern, die so verändert werden können, dass sie erneuerbare Kraftstoffe und Chemikalien produzieren.

Key Take Away

  • Wissenschaftler des Oak Ridge National Laboratory verbesserten die CRISPR-Cas9-Genombearbeitung in Mikroben, die für die Produktion erneuerbarer Kraftstoffe und Chemikalien von entscheidender Bedeutung ist.
  • Das Team nutzte Quantenbiologie und erklärbare KI, um die Auswahl von Leit-RNAs zu verbessern, die für die Präzision von CRISPR von entscheidender Bedeutung sind.
  • Ihr Ansatz überwindet die Einschränkungen bestehender CRISPR-Modelle, die bei Mikroben im Vergleich zu Modellarten weniger effektiv waren.
  • Die neue Methode bietet ein besseres Verständnis und eine bessere Effizienz bei genetischen Veränderungen, die sich auf Bereiche wie Bioenergie und Arzneimittelentwicklung auswirken.
  • Diese Forschung fördert die Fähigkeit, DNA in einer Vielzahl von Organismen präzise zu modifizieren und verbessert so die funktionelle Genomik und Biotechnik.

    • Das Forschungs

    CRISPR ist ein leistungsstarkes Werkzeug für die Biotechnik, mit dem der genetische Code verändert wird, um die Leistung eines Organismus zu verbessern oder Mutationen zu korrigieren. Das CRISPR Cas9-Tool basiert auf einer einzigen, einzigartigen Leit-RNA, die das Cas9-Enzym anweist, sich an die entsprechende Zielstelle im Genom zu binden und diese zu spalten. Bestehende Modelle zur rechnerischen Vorhersage effektiver Leit-RNAs für CRISPR-Tools basierten auf Daten nur weniger Modellarten und zeigten bei der Anwendung auf Mikroben eine schwache, inkonsistente Effizienz. „Viele der CRISPR-Tools wurden für Säugetierzellen, Fruchtfliegen oder andere Modellarten entwickelt. Nur wenige waren auf Mikroben ausgerichtet, deren chromosomale Strukturen und Größen sehr unterschiedlich sind“, sagte Carrie Eckert, Leiterin der Gruppe Synthetische Biologie am ORNL. „Wir hatten beobachtet, dass sich Modelle für den Entwurf der CRISPR-Cas9-Maschinerie bei der Arbeit mit Mikroben anders verhalten, und diese Forschung bestätigt, was wir anekdotisch wussten.“ Um die Modellierung und das Design der Leit-RNA zu verbessern, suchten die ORNL-Wissenschaftler nach einem besseren Verständnis dessen, was auf der grundlegendsten Ebene in den Zellkernen, wo genetisches Material gespeichert ist, vor sich geht. Sie wandten sich der Quantenbiologie zu, einem Gebiet, das Molekularbiologie und Quantenchemie verbindet und die Auswirkungen der elektronischen Struktur auf die chemischen Eigenschaften und Wechselwirkungen von Nukleotiden, den Molekülen, die die Bausteine ​​von DNA und RNA bilden, untersucht. Die Art und Weise, wie Elektronen im Molekül verteilt werden, beeinflusst die Reaktivität und Konformationsstabilität, einschließlich der Wahrscheinlichkeit, dass der Cas9-Enzym-Leit-RNA-Komplex effektiv an die DNA der Mikrobe bindet, sagte Erica Prates, Bioinformatikerin am ORNL.

    Der beste Wegweiser durch einen Wald voller Entscheidungen

    Die Wissenschaftler bauten ein erklärbares Modell der künstlichen Intelligenz namens „Iterative Random Forest“. Sie trainierten das Modell anhand eines Datensatzes von rund 50,000 Leit-RNAs, die auf das Genom von abzielen E. coli Bakterien und berücksichtigt dabei auch quantenchemische Eigenschaften, wie in der Zeitschrift beschrieben Nucleic Acids Research („Quantenbiologische Einblicke in die CRISPR-Cas9-sgRNA-Effizienz durch erklärbares KI-gesteuertes Feature-Engineering“). Das Modell enthüllte Schlüsselmerkmale von Nukleotiden, die die Auswahl besserer Leit-RNAs ermöglichen können. „Das Modell hat uns geholfen, Hinweise auf die molekularen Mechanismen zu finden, die der Effizienz unserer Leit-RNAs zugrunde liegen“, sagte Prates, „und lieferte uns eine umfangreiche Bibliothek molekularer Informationen, die uns bei der Verbesserung der CRISPR-Technologie helfen können.“ ORNL-Forscher validierten das erklärbare KI-Modell, indem sie CRISPR-Cas9-Schneidexperimente durchführten E. coli mit einer großen Gruppe von Führungen, die vom Modell ausgewählt werden. Der Einsatz erklärbarer KI verschaffte Wissenschaftlern ein Verständnis für die biologischen Mechanismen, die zu Ergebnissen führten, statt eines Deep-Learning-Modells, das auf einem „Black-Box“-Algorithmus basiert, dem es an Interpretierbarkeit mangelt, sagte Jaclyn Noshay, eine ehemalige ORNL-Biologin für rechnergestützte Systeme und Erstautorin des Artikels . „Wir wollten unser Verständnis der Führungsdesignregeln für eine optimale Schneideffizienz mit einem Fokus auf mikrobielle Arten verbessern, da wir über die Inkompatibilität von Modellen informiert sind, die in verschiedenen [biologischen] Königreichen trainiert wurden“, sagte Noshay. Das erklärbare KI-Modell mit seinen Tausenden von Funktionen und seiner iterativen Natur wurde mit dem Summit-Supercomputer in der Oak Ridge Leadership Computer Facility (OLCF) des ORNL, einer Benutzereinrichtung des DOE Office of Science, trainiert. Eckert sagte, ihr Team für synthetische Biologie plane, mit Kollegen aus der Informatik am ORNL zusammenzuarbeiten, um das, was sie mit dem neuen mikrobiellen CRISPR-Cas9-Modell gelernt haben, zu nutzen und es mithilfe von Daten aus Laborexperimenten oder einer Vielzahl mikrobieller Arten weiter zu verbessern.

    Bessere CRISPR Cas9-Tools für jede Art

    Die Berücksichtigung von Quanteneigenschaften öffnet die Tür zu Verbesserungen des Cas9-Leitfadens für jede Art. „Dieses Papier hat sogar Auswirkungen auf die gesamte menschliche Ebene“, sagte Eckert. „Wenn Sie irgendeine Art von Medikamentenentwicklung in Betracht ziehen, bei der Sie beispielsweise CRISPR verwenden, um auf eine bestimmte Region des Genoms abzuzielen, müssen Sie über das genaueste Modell verfügen, um diese Leitlinien vorherzusagen.“ Die Verfeinerung von CRISPR-Cas9-Modellen bietet Wissenschaftlern eine Pipeline mit höherem Durchsatz, um Genotyp mit Phänotyp oder Gene mit physischen Merkmalen zu verknüpfen, ein Bereich, der als funktionelle Genomik bekannt ist. Die Forschung hat Auswirkungen auf die Arbeit des vom ORNL geleiteten Center for Bioenergy Innovation (CBI), beispielsweise zur Verbesserung von Bioenergie-Rohstoffanlagen und der bakteriellen Fermentation von Biomasse. „Mit dieser Forschung verbessern wir unsere Vorhersagen zur Leit-RNA erheblich“, sagte Eckert. „Je besser wir die biologischen Prozesse verstehen und je mehr Daten wir in unsere Vorhersagen einfließen lassen, desto besser werden unsere Ziele sein und die Präzision und Geschwindigkeit unserer Forschung verbessern.“ „Ein Hauptziel unserer Forschung ist es, die Fähigkeit zu verbessern, die DNA von mehr Organismen mithilfe von CRISPR-Tools prädiktiv zu verändern. „Diese Studie stellt einen spannenden Fortschritt dar, um zu verstehen, wie wir kostspielige ‚Tippfehler‘ im genetischen Code eines Organismus vermeiden können“, sagte Paul Abraham vom ORNL, ein bioanalytischer Chemiker, der den Schwerpunktbereich „Secure Ecosystem Engineering and Design Science“ des DOE Genomic Science Program leitet oder SEED SFA, das die CRISPR-Forschung unterstützte. „Ich bin gespannt darauf zu erfahren, wie viel mehr diese Vorhersagen verbessert werden können, wenn wir zusätzliche Trainingsdaten generieren und weiterhin erklärbare KI-Modellierung nutzen.“
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