Irvine, CA – 18. Juni 2021 – Eine neue Studie ebnet den Weg für die Entwicklung von Therapeutika der nächsten Generation zur Vorbeugung und Behandlung von Clostridioides difficile Infektion (CDI), die häufigste Ursache von im Gesundheitswesen erworbenen Magen-Darm-Infektionen und Todesfällen in Industrieländern.

Veröffentlicht heute in Nature Communications veröffentlicht , zeigt die Studie die erste 3D-Struktur des of Clostridioides difficile Toxin B (TcdB) im Komplex mit Chondroitinsulfat-Proteoglykan 4 (CSPG4), einem menschlichen Rezeptor. Die Studie wurde gemeinsam von Senior-Autor Rongsheng Jin, PhD, Professor am Department of Physiology & Biophysics an der University of California, Irvine, School of Medicine, und Min Dong, PhD, außerordentlicher Professor an der Harvard Medical School geleitet.

„TcdB ist einer von zwei homologen C. difficile Exotoxine, die Hauptvirulenzfaktoren sind, die für die Verbreitung von C. difficile Infektionen“, erklärte Jin. „TcdB allein ist in der Lage, das gesamte Spektrum der mit CDI assoziierten Krankheiten beim Menschen zu verursachen.“

Frühere Studien hatten CSPG4 als potentiellen Rezeptor für TcdB identifiziert, jedoch waren die pathophysiologische Relevanz und die molekularen Details unbekannt. Die Ergebnisse dieser neuen Studie zeigen eine einzigartige Bindungsstelle, an der TcdB und CSPG4 beteiligt sind, und zeigen auch, dass CSPG4-Bindungsreste bei den meisten bisher bekannten TcdB-Varianten hoch konserviert sind.

CDI ist die häufigste Ursache für Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und Gastroenteritis-assoziierte Todesfälle in den Industrieländern und verursachte in den Vereinigten Staaten im Jahr 223,900 etwa 12,800 Infektionen, 1 Todesfälle und 2017 Milliarde US-Dollar an Gesundheitskosten Top XNUMX der „dringenden Bedrohungen“ von CDC. Darüber hinaus wächst weltweit die Besorgnis über das Auftreten von sich schnell ausbreitenden hypervirulenten C. difficile Belastungen, die an die aktuelle COVID-Pandemie erinnern.

„Diese neuen Erkenntnisse sagen uns, dass ein rational konzipierter CSPG4-imitierender Köder die wichtigsten TcdB-Varianten neutralisieren könnte und einen einzigartigen therapeutischen Weg zur Bekämpfung einiger der Hypervirulenten bietet C. difficile Belastungen“, sagte Jin. Im Gegensatz dazu zeigten die Forscher auch, dass der therapeutische Mechanismus von Bezlotoxumab, dem einzigen von der FDA zugelassenen Anti-TcdB-Antikörper, empfindlich auf entkommende Mutationen in einigen Bakterienstämmen reagiert.

Der derzeitige Behandlungsstandard für CDI umfasst Behandlungen mit Breitbandantibiotika, die häufig zu häufigen Wiederauftreten der Krankheit führen. Während Bezlotoxumab bei einigen Patienten die Rezidivrate von CDI reduzieren könnte, deuten die Ergebnisse dieser und einiger früherer Studien darauf hin, dass es gegenüber einigen TcdB-Varianten eine schwächere Wirksamkeit hat.

„Wir haben einen CSPG4-imitierenden Köder basierend auf der von uns beobachteten 3D-Struktur entworfen, der die wichtigsten TcdB-Varianten neutralisieren könnte und in unseren Studien Bezlotoxumab bei einer Haupt-TcdB-Variante eines hypervirulenten Stamms (TcdB2) überlegen ist. Als hochkonservierter zellulärer Rezeptor von TcdB wäre es für TcdB schwierig, einem CSPG4-Ködermolekül zu entkommen, da alle Mutationen, die die Toxinbindung an den Köder stören, auch die Bindung an seine nativen Rezeptoren stören würden“, sagte Jin.

Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen sowie auf einer früheren Entdeckung, wie TcdB einen anderen menschlichen Rezeptor Frizzled (FZD) erkennt, hat das Forscherteam außerdem eine Familie rekombinanter Proteintherapeutika entwickelt.

„Wir untersuchen jetzt die therapeutischen Eigenschaften dieser neuartigen Antitoxin-Moleküle und glauben, dass sie einen Breitbandschutz und eine Neutralisation gegen die meisten bekannten TcdB-Varianten bieten und somit bestehende Antikörpertherapeutika für CDI verbessern könnten“, sagte Jin, dessen Team ein Patent angemeldet hat auf diesen neutralisierenden Molekülen.

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Diese Arbeit wurde teilweise von den National Institutes of Health, dem Niedersächsischen Vorab, der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Burroughs Wellcome Fund unterstützt.

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