Im 16. Jahrhundert schuf der belgische Kartograph Abraham Ortelius den ersten modernen Atlas der Welt – eine Kartensammlung, die er „Das Theater der Welt“ nannte. Die von Ortelius und anderen gezeichneten Karten lieferten detaillierte Informationen zu den damals besten Kenntnissen über die Kontinente, Städte, Berge, Flüsse, Seen und Ozeane der Welt und trugen zu einem neuen Verständnis der globalen Geographie bei.

Ebenso läutet die Erstellung von Zellatlanten – Karten von Organen und Körpern, die Zelle für Zelle erstellt werden – eine neue Ära in unserem Verständnis der Biologie ein. Leistungsstarke Sequenzierungs- und Bildgebungstechnologien, die im letzten Jahrzehnt erfunden wurden, offenbaren mit beispielloser Detailgenauigkeit die Zusammensetzung menschlicher Organe und Gewebe, von der Bauchspeicheldrüse und Leber bis zur Plazenta, sowie die Zusammensetzung anderer Tiere wie der Maus und der Fruchtfliege. Mit diesen neuen Werkzeugen können Forscher einzelne Zellen anhand der von ihnen exprimierten Gene erfassen. Diese Informationen haben subtile und unerwartete Unterschiede zwischen Zellen aufgedeckt und begonnen zu beleuchten, wie wichtig die Vielfalt der Zelltypen für das gesunde Funktionieren von Organen sein kann.

„Wir befinden uns an einem erstaunlichen Punkt in der Wissenschaft, an dem wir nun in der Lage sind, die Zusammensetzung dieser Zelltypen zu verstehen“, sagte er Steve Quake, ein Bioingenieur und Biophysiker an der Stanford University, der an der Entwicklung der Technologien beteiligt war, die Zellatlanten ermöglichen. „Es hat die Art und Weise verändert, wie wir verstehen, wie die menschliche Biologie funktioniert.“

Zwei Zellatlas-Projekte im Rahmen der National Institutes of Health Gehirnzellzählung im Wert von 250 Millionen US-Dollar, die gerade ihre Ergebnisse veröffentlicht haben, veranschaulichen die Aufregung, die in diesem Bereich aufsteigt. Heute in Natur, veröffentlichte eine Koalition von Laboratorien neun Studien, die gemeinsam zusammengestellt wurden ein detaillierter Atlas des Mausgehirns – der bisher umfassendste Atlas des Säugetiergehirns. Es beschreibt mehr als 5,300 Zelltypen, die im gesamten Organ vorkommen. Wie diese Zellen verteilt sind und miteinander in Beziehung stehen, lässt viele interessante Ideen über die Entwicklung des Gehirns von Säugetieren vermuten.

Letzten Monat veröffentlichte ein globales Netzwerk von Mitarbeitern einen weiteren wegweisenden Beitrag zum Zellatlas-Projekt eine Reihe von Papieren in Wissenschaft Zeitschriften, die die unglaubliche zelluläre Vielfalt und Komplexität des menschlichen Gehirns dokumentierten. Es handelt sich nicht um einen vollständigen Atlas, da die Wissenschaftler nur Zellproben des gesamten Organs profiliert haben. Dennoch bietet es die detaillierteste Karte des menschlichen Gehirns, die jemals erstellt wurde.

Aufgrund dieser Arbeit ist klar, dass das menschliche Gehirn mindestens 3,300 verschiedene Arten von Neuronen enthält, von denen jede einen anderen Satz von Genen exprimiert, was darauf hindeutet, dass die Zellen eine Reihe leicht unterschiedlicher Funktionen erfüllen könnten. Es stellt sich heraus, dass sich ein Großteil dieser Vielfalt in den weniger erforschten und evolutionär älteren Regionen des Gehirns befindet.

Bei diesem Atlas menschlicher Gehirnzellen handelt es sich lediglich um eine frühe Ausgabe. Während Wissenschaftler weiterhin jede einzelne Zelle im Gehirn zählen und klassifizieren, werden sie wahrscheinlich Tausende weiterer Zelltypen identifizieren.

Die Lokalisierung und Beschreibung der Zellvielfalt ist nur der erste Schritt. Anschließend müssen Wissenschaftler herausfinden, welche Funktionen die Zellen erfüllen und wie sie zusammenpassen. Aus diesem Grund arbeiten Quake und andere daran, Zellkarten aus dem gesamten menschlichen Körper zu einem vollständigen menschlichen Zellatlas zusammenzufügen: einer ganzheitlichen Referenzkarte eines Menschen, die dabei helfen könnte, herauszufinden, welche spezifischen Zellen in welchen Geweben Fehler verursachen verschiedene Krankheiten. Nach Angaben von Forschern, die mit dem Stand der Arbeit vertraut sind, dürfte der erste Entwurf dieses Atlas in etwa zwei Jahren veröffentlicht werden.

Obwohl es noch am Anfang steht, gehen Wissenschaftler davon aus, dass diese Karten grundlegende Fragen über Zellen, ihre Funktionsweise und ihre Veränderungen im Laufe der Lebensspanne eines Organismus beantworten werden. „In gewisser Weise ist es ein kleiner Vertrauensvorschuss, fast genauso wie das Humangenomprojekt“, sagte er Michael Angelo, außerordentlicher Professor für Pathologie in Stanford. Allerdings „ist es ein sehr berechtigter Vertrauensvorschuss.“

Der einzigartige Ausdruck einer Zelle

Bis vor wenigen Jahren glaubten die meisten Forscher aufgrund von Analysen unseres Gewebes unter dem Mikroskop, dass dies ungefähr der Fall sei 36 Billionen Zellen In einem erwachsenen menschlichen Körper können nur wenige hundert verschiedene Typen unterschieden werden: drei Arten von Muskelzellen, Epithel- und Fibroblastenzellen in der Haut, verschiedene Arten von Neuronen im Nervensystem, Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, und so weiter. Aber die Erfolge des Humangenomprojekts haben Forscher dazu veranlasst, unsere zelluläre Zusammensetzung auf genetischer Ebene genauer zu untersuchen.

Die Unterschiede in unseren Zellen sind nicht auf Unterschiede in den Genen selbst zurückzuführen: Jede Zelle in Ihrem Körper enthält eine Kopie Ihrer charakteristischen DNA und der 20,000 Gene zur Herstellung von Proteinen, die sie kodiert. „Das Genom ist eine Stückliste“, sagte Quake. „Es gibt keine Möglichkeit vorherzusagen, welche Zelltypen aus einem bestimmten Genom hervorgehen.“

Um ein weißes Blutkörperchen auf molekularer Ebene von einer Muskelzelle zu unterscheiden, müssen Wissenschaftler sich die RNA der Zelle ansehen. RNA-Transkripte, die aus DNA-Sequenzen kopiert werden, transportieren die Anweisungen zum Aufbau von Proteinen zum Ribosom, dem Proteinbauzentrum der Zelle. Daher enthalten RNA-Transkripte Informationen darüber, welche Gene in einer bestimmten Zelle aktiv sind und exprimiert werden.

Mithilfe eines leistungsstarken Satzes von Einzelzell-Genomik-Tools können Wissenschaftler diese Expressionsmuster lesen, um einen Fingerabdruck einer Zelle zu erhalten. Diese Werkzeuge sind in den letzten Jahren so ausgereift, dass Wissenschaftler nun schnell und effizient Zehntausende oder sogar Millionen von Zellen in einem einzigen Experiment untersuchen können.

„Sobald das erledigt ist, steht der Erstellung eines Atlas nichts mehr im Wege“, sagte Quake. „Es hat sich alles einfach kaskadiert.“

Zellatlanten begannen zu strömen. Wissenschaftler begannen damit, die Genexpression in einzelnen Zellen zu untersuchen Modellorganismen wie Fruchtfliegen und Mäuse. Seitdem sind sie auf den Menschen übergegangen. Innerhalb des letzten Jahres wurden Karten von Blutgefäße, Tumoren, Plazenta, Niere und Darm, neben anderen Geweben, wurden in hochkarätigen Fachzeitschriften veröffentlicht. Viele dieser Atlanten untersuchten nicht nur die Zellidentität, sondern zeigten auch genau an, wo sich diese Zellen im Gewebe befanden – Informationen, die für das Verständnis, welche Zellen an der Krankheit beteiligt sein könnten, von entscheidender Bedeutung sind.

„Der Umfang der Datenerfassung ist überwältigend“, sagte er Elizabeth Rhea, ein wissenschaftlicher Assistenzprofessor an der University of Washington, der an keiner Zellatlas-Bemühung beteiligt ist. Sie dachte darüber nach, wie schnell sich die Technologien weiterentwickelt haben: Vor 12 Jahren untersuchte Rhea als Doktorandin an der Vanderbilt University die Expression eines einzelnen Gens im sich entwickelnden Gehirn und in der Leber von Mäusen. Jetzt „sind wir dazu in der Lage, aber für jedes Gen, das in jeder Zelle innerhalb eines Gewebestücks exprimiert wird“, sagte sie.

Bei jedem neuen Zellatlas mussten Forscher damit rechnen, wie viel Komplexität ihnen zuvor fehlte. Beim Durchsehen der Daten habe Angelo manchmal das Gefühl gehabt, als würde er sich endlos wiederholende Videos von Fraktalen ansehen, sagte er. „Sie zoomen weiter hinein“ und das Muster geht auf unbestimmte Zeit weiter; Je mehr Sie aufdecken, desto klarer wird Ihnen, dass es noch mehr zu entdecken gibt. „Vieles davon ist irgendwie entmutigend.“

Dies hat sich für viele menschliche Organe bewährt – insbesondere für das Gehirn.

Überwältigende Vielfalt

Die Komplexität des menschlichen Gehirns in seinem Aufbau und seiner Funktion hat unsere Fähigkeit, es zu verstehen, eingeschränkt. Seine 86 Milliarden Neuronen sind winzige Funken, die Gedanken, Wahrnehmungen, Gefühle und wichtige Funktionen im ganzen Körper anregen. Fabian Theis, Direktor des Computational Health Center am Helmholtz-Zentrum München, der an mehreren Atlas-Projekten arbeitet, aber nicht am Gehirnatlas beteiligt war, erinnert sich, wie ihm ein Kollege sagte, das Gehirn sei wie ein separater Organismus. „Es ist, als wären 100 Organe in einem vereint“, sagte er.

Claudia Doege, außerordentlicher Professor für Pathologie und Zellbiologie an der Columbia University, teilte diese Ansicht. „Man muss viele Leute zusammenbringen, um dieses große Durcheinander zu bewältigen“, sagte sie.

Doege untersucht den Hypothalamus, einen alten und wichtigen Teil des Gehirns, der sich entwickelt hat, um grundlegende Körperfunktionen wie Körpertemperatur, Herzfrequenz und Hunger zu steuern. Im Jahr 2020 wurde sie eingeladen, bei der Interpretation von Hirnatlasdaten aus hypothalamischem Gewebe mitzuhelfen – eine seltene Gelegenheit, die selten beprobte Hirnregion zu untersuchen.

Es sei eine „gigantische Aufgabe“, sagte er Hannah Glover, ein Postdoktorand in Doeges Labor. Glover fluchte zeitweise über ihren Computer und verbrachte Monate damit, Literatur und Referenzatlanten durchzublättern, um Gene zu identifizieren, die in verschiedenen Regionen des Gehirns exprimiert werden, und sie mit den Genen zu vergleichen, die im neu analysierten Hypothalamus gefunden wurden.

Die Analyse habe „eine extreme Vielfalt“ ergeben, sagte Doege. Sie identifizierten mehr als 350 verschiedene Neuronenpopulationen und 19 Nicht-Neuronenzellpopulationen aus 10 verschiedenen Regionen im Hypothalamus.

Andere Forschungsgruppen, die sich mit der Zählung von Gehirnzellen befassen, haben dies bestätigt. Rebecca Hodge, ein stellvertretender Forscher am Allen Institute for Brain Science in Seattle, der mehrere der neuen Arbeiten mitverfasst hat Wissenschaft Veröffentlichungen fanden auch heraus, dass sich die meisten Zelltypen in evolutionär alten Teilen des Gehirns befanden.

„Das war eine der ersten Beschreibungen dafür, dass sich so viel zelluläre Vielfalt außerhalb des Kortex befindet“, sagte Hodge und bezog sich dabei auf die viel untersuchte Gehirnregion, in der Funktionen höherer Ordnung wie kritisches Denken stattfinden. „Es kratzt wahrscheinlich an der Oberfläche dessen, was die tatsächliche zelluläre Vielfalt dort ist.“

Im gesamten Gehirn entdeckten die Forschungsteams mehr als 3,300 verschiedene Arten von Neuronen – und diese Darstellung ist sicherlich unvollständig. Der heute veröffentlichte umfassendste Atlas des Mausgehirns identifizierte 5,300 Zelltypen, darunter sowohl Neuronen als auch Gliazellen. Dem Projekt fehlen Zellzählungsdaten aus einigen Bereichen, beispielsweise der Medulla. Dennoch glauben Forscher, dass die Gesamtzahl der Zelltypen für das menschliche Gehirn, wenn sie zusammengestellt wird, wahrscheinlich ähnlich sein wird.

„Wir glauben, dass es im menschlichen Gehirn im Vergleich zum Mausgehirn wahrscheinlich nicht allzu viele Zelltypen mehr gibt“, sagte er Hongkui Zeng, der Direktor des Allen Institute for Brain Science, der den Maus-Gehirnzellatlas leitete. Die Forscher haben bereits Gehirnatlas-Datensätze der beiden Arten verglichen, und basierend auf dem, was sie gesehen hat, schätzt Zeng ihre persönliche Schätzung auf „wahrscheinlich irgendwo zwischen 5,000 und 10,000“ Zelltypen im menschlichen Gehirn.

Die Mausgehirnarbeit zählt nicht nur die Zelltypen auf: Sie ordnet diese Zellen auch in den Kontext ihrer Gehirnregion ein als navigierbarer Atlas. Aus diesen zusätzlichen Positionsinformationen zogen die Forscher faszinierende neue Schlussfolgerungen.

Sie fanden heraus, dass, wie im menschlichen Gehirn, die älteren Regionen des Mausgehirns, wie der Hypothalamus und die Amygdala, den größten Teil seiner zellulären Vielfalt enthalten. Diese verschiedenen Zelltypen sind jedoch eng miteinander verwandt und weisen relativ wenige Unterschiede auf. Im Gegensatz dazu enthalten die evolutionär neuartigeren Gehirnregionen wie Kleinhirn und Thalamus insgesamt weniger Zelltypen. Ihre Zelltypen unterscheiden sich jedoch stark voneinander, und jede Gehirnregion enthält für sie einzigartige Zelltypen.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass der alte Hypothalamus evolutionär eingeschränkt war, da er lebenswichtige Grundfunktionen wie Stoffwechsel, Atmung und Fortpflanzung ausführt. Die Entwicklung dauerte länger, was zu mehr Zelltypen führte, aber die Zellen konnten nicht zu weit von ihrem Grundtyp abweichen. „Die Schaltkreise sind gut etabliert, und jede Änderung kann das Leben des Tieres gefährden“, sagte Zeng.

Die neueren Gehirnregionen wie der Kortex hingegen erfüllen Funktionen wie Kognition und Emotionen, die Tieren helfen, sich an neue Umgebungen und Herausforderungen anzupassen, sagte sie. Diese weniger eingeschränkten Gehirnregionen konnten sich schneller und weiter entwickeln, was zu den für diese Regionen charakteristischen Gehirnzelltypen führte.

Die Erkenntnisse aus dem Mausgehirn geben einen Ausblick auf die Art von Entdeckungen, die Wissenschaftler voraussichtlich machen werden, wenn der Atlas des menschlichen Gehirns fertiggestellt ist. Die menschliche Arbeit liefert bereits „grundlegende Fakten über die Evolution des Gehirns, die vorher niemand kannte“, sagte er Thomas Naselaris, ein außerordentlicher Professor an der University of Minnesota, der nicht an Atlas-Bemühungen beteiligt ist. „Niemand hat eine Ahnung, was diese neuen Fakten für die Entwicklung der menschlichen Erkenntnis bedeuten. Aber es handelt sich um sehr grundlegende Fakten, die niemand kannte, also werden sie sich wahrscheinlich als wichtig erweisen.“

Letztendlich planen Forscher, die zellulären Details dieser neuen Gehirnkarten als Leitfaden für die Verbesserung der Behandlung neurologischer Störungen zu nutzen. „Eines der Dinge, die meiner Meinung nach bei der Erstellung dieser Atlanten von entscheidender Bedeutung sind, ist, dass sie eine Grundlage oder Referenz für das Verständnis bieten, wie sich die Dinge im Zusammenhang mit Krankheiten verändern“, sagte Hodge.

Beispielsweise wissen Wissenschaftler trotz jahrzehntelanger Forschung immer noch nicht wirklich Bescheid Was verursacht die Alzheimer-Krankheit?. Es ist möglich, dass unser Verständnis der Störung durch eine zu stark vereinfachte Darstellung der Zusammensetzung des Gehirns beeinträchtigt wird. Die Spezifität eines Zellatlas könnte Forschung und Medikamente präziser und wirkungsvoller machen.

Eine Brücke zum Ganzkörper

Allein die Erkenntnisse im Gehirnzellatlas sind schwindelerregend. Aber bedenken Sie auch, dass andere Zellatlanten ähnliche Trends aufdecken. In einem Organ nach dem anderen scheinen Forscher eine größere Vielfalt an Zelltypen zu finden, als sie erwartet hatten. Diese Entdeckungen legen nahe, dass die gesunde Funktion von Geweben oft davon abhängt, dass die richtige Mischung von Zellen leicht unterschiedliche Aufgaben erfüllt. Jeder einzelne Zellatlas bietet somit nahezu unkalkulierbare neue Möglichkeiten, eine Körperregion und alles, was dabei schiefgehen kann, zu verstehen.

Einige Forscher haben ein größeres Ziel vor Augen: Sie wollen alle Karten zusammenfügen, um etwas zu erstellen Roser Vento-Tormo, der Gruppenleiter für Zellgenetik am Wellcome Sanger Institute, im Vergleich zu „Google Maps“ des menschlichen Körpers.

Wie eine biologische Version von Ortelius' Unterfangen Human Cell Atlas Das Projekt arbeitet an der Erstellung einer solchen Karte, die alle 36 Billionen Zellen im menschlichen Körper abdeckt, indem Referenzkarten von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt verknüpft werden. Das 2016 gegründete Projekt zählt inzwischen mehr als 2,300 Mitarbeiter und hochkarätige Geldgeber wie die National Institutes of Health und die Europäische Union sowie viele andere wissenschaftliche und private Gruppen.

Die erste Version des Atlas menschlicher Zellen steht kurz vor ihrer großen Enthüllung: Sie soll in etwa zwei Jahren fertig sein, sagte Vento-Tormo. Es ist unwahrscheinlich, dass Profile aller menschlichen Zelltypen enthalten sind. Wie die ersten geografischen Atlanten oder das erste veröffentlichte menschliche Genom wird auch der erste menschliche Zellatlas bei seiner Veröffentlichung unvollständig sein, es ist jedoch geplant, ihn wiederholt zu überarbeiten. „Wir stehen am Anfang“, sagte Vento-Tormo.

Künftige Zellatlanten werden wahrscheinlich auch die Zellidentität eingehender untersuchen. Die meisten Zellkarten betrachten nur Boten-RNA, die „nicht einmal die einzige Art von RNA in der Zelle“ ist, sagte Quake. Darüber hinaus bedeutet ein exprimiertes Gen nicht unbedingt, dass ein bestimmtes Protein in einer Zelle vorhanden ist. Ein zukünftiges Ziel sei es, Daten darüber zu sammeln, welche Proteine ​​und andere molekulare Produkte in einzelnen Zellen vorhanden seien, sagte Rhea.

Auch wenn die erste vollständige Karte menschlicher Zellen fertig ist, wird die Arbeit noch nicht abgeschlossen sein. Ein zentrales Ziel des Human Cell Atlas-Projekts besteht darin, das gesamte Spektrum der menschlichen Vielfalt darzustellen, wofür viele Proben aus Populationen auf der ganzen Welt erforderlich sind, um unsere zelluläre Vielfalt vollständig abzubilden. Bei diesen Proben müssen viele Diversitätsaspekte berücksichtigt werden: Geschlecht, Alter, Abstammung, Krankheitszustand und mehr.

Die gewaltige Arbeit, die vor uns liegt, kann die Begeisterung der Forscher über die aktuellen Atlanten nicht dämpfen. „Es wird sehr spannend sein zu sehen, was in den nächsten zwei oder drei Jahren daraus wird“, sagte Angelo. Bereits die ersten Auflagen dieser Atlanten zeigen, wie viel wir über die Grundlagen der Biologie noch lernen müssen, werfen aber auch völlig neue Fragen auf – klare Anzeichen für den Beginn einer neuen wissenschaftlichen Revolution.

„Wir werden mit Sicherheit eine Menge aus diesen Bemühungen lernen“, sagte Naselaris. „Wir wissen einfach nicht, was wir lernen werden, weil uns die grundlegenden Fakten fehlen, die wir brauchen, um die meisten wichtigen Fragen überhaupt zu formulieren.“ Wie in den ersten Atlanten der Geographen, in denen Flüsse, Berge und manchmal ganze Länder fehlten, sind diese Atlanten frühe Entwürfe dessen, was noch kommen wird.

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