Der genetische Bauplan des Menschen ist täuschend einfach. Unsere Gene sind eng in 46 X-förmige Strukturen eingebunden, die Chromosomen genannt werden. Sie wurden durch die Evolution hergestellt, tragen DNA und replizieren sich, wenn sich Zellen teilen, und gewährleisten so die Stabilität unseres Genoms über Generationen hinweg.

Im Jahr 1997 torpedierte eine Studie das Spielbuch der Evolution. Erstmalshat ein Team mithilfe von Gentechnik ein künstliches menschliches Chromosom geschaffen. Bei der Einbringung in eine menschliche Zelle in einer Petrischale verhielt sich das künstliche Chromosom ähnlich wie seine natürlichen Gegenstücke. Es vermehrte sich bei der Zellteilung und führte zu menschlichen Zellen mit 47 Chromosomen.

Seien Sie versichert, das Ziel bestand nicht darin, unsere Spezies künstlich weiterzuentwickeln. Vielmehr können künstliche Chromosomen verwendet werden, um große Teile menschlichen genetischen Materials oder Werkzeuge zur Genbearbeitung in Zellen zu transportieren. Im Vergleich zu aktuellen Transportsystemen – Virusträgern oder Nanopartikeln – können künstliche Chromosomen weitaus mehr synthetische DNA einbauen.

Theoretisch könnten sie entwickelt werden, um therapeutische Gene in Menschen mit genetischen Störungen zu transportieren oder schützende Gene gegen Krebs hinzuzufügen.

Doch trotz mehr als zwei Jahrzehnten Forschung hat sich die Technologie noch nicht durchgesetzt. Eine Herausforderung besteht darin, dass die kurzen DNA-Abschnitte, die sich zu den Chromosomen verbinden, in den Zellen zusammenkleben, was es schwierig macht, vorherzusagen, wie sich die Gene verhalten werden.

Diesen Monat, eine neue Studie von der University of Pennsylvania änderte das 25 Jahre alte Rezept und baute eine neue Generation künstlicher Chromosomen. Im Vergleich zu ihren Vorgängern sind die neuen Chromosomen einfacher zu konstruieren und verwenden längere DNA-Segmente, die im Inneren der Zellen nicht verklumpen. Sie sind außerdem große Träger, die theoretisch genetisches Material von etwa der Größe des größten Hefechromosoms in menschliche Zellen transportieren könnten.

„Im Wesentlichen haben wir den alten Ansatz für das Design und die Bereitstellung von HAC [menschlichen künstlichen Chromosomen] komplett überarbeitet“, sagt Studienautor Dr. Ben Black sagte in einer Pressemitteilung.

„Die Arbeit wird wahrscheinlich die Bemühungen zur Herstellung künstlicher Chromosomen sowohl bei Tieren als auch bei Pflanzen neu beleben.“ schrieb Dr. R. Kelly Dawe von der University of Georgia, der nicht an der Studie beteiligt war.

Form von dir

Seit 1997 sind künstliche Genome eine etablierte Biotechnologie. Sie wurden verwendet, um DNA in Bakterien, Hefen und Pflanzen umzuschreiben, was zu Zellen führte, die lebensrettende Medikamente oder Medikamente synthetisieren können Plastik essen. Sie könnten Wissenschaftlern auch dabei helfen, die Funktionen der mysteriösen DNA-Sequenzen, die in unserem Genom verstreut sind, besser zu verstehen.

Die Technologie brachte auch die ersten synthetischen Organismen hervor. Ende 2023, Wissenschaftler enthüllte Hefezellen Indem die Hälfte ihrer Gene durch künstliche DNA ersetzt wird, hofft das Team, irgendwann jedes einzelne Chromosom individuell anpassen zu können. Früher in diesem Jahr, eine weitere Studie Teile des Chromosoms einer Pflanze wurden überarbeitet und so die Grenzen synthetischer Organismen weiter verschoben.

Und indem wir an den Strukturen der Chromosomen herumbasteln – zum Beispiel durch das Abschneiden vermeintlich nutzloser Regionen – können wir besser verstehen, wie sie normalerweise funktionieren, was möglicherweise zu Behandlungen für Krankheiten führt.

Das Ziel beim Aufbau menschlicher künstlicher Chromosomen besteht nicht darin, synthetische menschliche Zellen herzustellen. Vielmehr soll die Arbeit die Gentherapie voranbringen. Aktuelle Methoden zum Einschleusen therapeutischer Gene oder Genbearbeitungswerkzeuge in Zellen basieren auf Viren oder Nanopartikeln. Die Frachtkapazität dieser Transportunternehmen ist jedoch begrenzt.

Während aktuelle Lieferfahrzeuge wie Segelboote sind, sind künstliche menschliche Chromosomen wie Frachtschiffe, mit der Fähigkeit, eine weitaus größere und breitere Palette an Genen zu transportieren.

Das Problem? Sie sind schwer zu bauen. Im Gegensatz zu Bakterien- oder Hefechromosomen, die eine kreisförmige Form haben, ähneln unsere Chromosomen einem „X“. In der Mitte jedes Proteins befindet sich ein Proteinknoten namens Zentromer, der es dem Chromosom ermöglicht, sich zu trennen und zu replizieren, wenn sich eine Zelle teilt.

In gewisser Weise ist das Zentromer wie ein Knopf, der ausfransende Stoffstücke – die Arme des Chromosoms – intakt hält. Frühere Versuche, künstliche menschliche Chromosomen zu bauen, konzentrierten sich auf diese Strukturen und extrahierten DNA-Buchstaben, die Proteine ​​in menschlichen Zellen exprimieren konnten, um die Chromosomen zu verankern. Diese DNA-Sequenzen klemmten jedoch schnell wie doppelseitiges Klebeband zusammen und endeten in Kugeln, die den Zellen den Zugang zu den hinzugefügten Genen erschwerten.

Ein Grund könnte sein, dass die synthetischen DNA-Sequenzen zu kurz waren und die Mini-Chromosomen-Komponenten dadurch unzuverlässig wurden. Die neue Studie testete die Idee, indem sie eine weitaus größere menschliche Chromosomenanordnung als zuvor konstruierte.

Acht ist die Glückszahl

Anstelle eines X-förmigen Chromosoms entwarf das Team sein menschliches künstliches Chromosom als Kreis, der mit der Replikation in Hefe kompatibel ist. Der Kreis enthielt stattliche 760,000 DNA-Buchstabenpaare – etwa 1/200 der Größe eines gesamten menschlichen Chromosoms.

Innerhalb des Kreises befanden sich genetische Anweisungen zur Herstellung eines stabileren Zentromers – des „Knopfes“, der die Chromosomenstruktur intakt hält und sie replizieren kann. Sobald der Knopf in einer Hefezelle exprimiert wurde, rekrutierte er die molekulare Maschinerie der Hefe, um ein gesundes menschliches künstliches Chromosom aufzubauen.

In seiner anfänglichen kreisförmigen Form in Hefezellen könnte das synthetische menschliche Chromosom dann durch einen Prozess namens Zellfusion direkt in menschliche Zellen übertragen werden. Wissenschaftler entfernten die „Hüllen“ um Hefezellen mit chemischen Behandlungen und ermöglichten so, dass die Zellbestandteile – einschließlich des künstlichen Chromosoms – in Petrischalen direkt mit menschlichen Zellen verschmelzen.

Wie wohlwollende Außerirdische integrierten sich die hinzugefügten synthetischen Chromosomen glücklich in ihre menschlichen Wirtszellen. Anstatt zu schädlichen Trümmern zu verklumpen, verdoppelten sich die Kreise zu einer Acht, wobei das Zentromer die Kreise zusammenhielt. Die künstlichen Chromosomen existierten problemlos mit den nativen X-förmigen Chromosomen zusammen, ohne ihre normalen Funktionen zu verändern.

Für die Gentherapie ist es wichtig, dass alle hinzugefügten Gene auch bei der Zellteilung im Körper verbleiben. Dieser Vorteil ist besonders wichtig für sich schnell teilende Zellen wie Krebszellen, die sich schnell an Therapien anpassen können. Wenn ein synthetisches Chromosom mit bekannten krebsunterdrückenden Genen ausgestattet ist, könnte es Krebs und andere Krankheiten über Generationen hinweg unter Kontrolle halten.

Die künstlichen menschlichen Chromosomen haben den Test bestanden. Sie rekrutierten Proteine ​​aus den menschlichen Wirtszellen, um diese bei der Ausbreitung der Zellen zu unterstützen und so die künstlichen Gene über Generationen hinweg zu bewahren.

Eine Wiederbelebung

Seit den ersten menschlichen künstlichen Chromosomen hat sich viel verändert.

Tools zur Genbearbeitung wie CRISPR haben es einfacher gemacht, unseren genetischen Bauplan neu zu schreiben. Verabreichungsmechanismen, die auf bestimmte Organe oder Gewebe abzielen, sind auf dem Vormarsch. Aber synthetische Chromosomen könnten wieder ins Rampenlicht rücken.

Im Gegensatz zu viralen Trägern, dem am häufigsten verwendeten Transportvehikel für Gentherapien oder Geneditoren, können künstliche Chromosomen nicht in unser Genom eindringen und die normale Genexpression stören – was sie potenziell weitaus sicherer macht.

Die Technologie weist jedoch Schwachstellen auf. Die manipulierten Chromosomen gehen bei der Zellteilung immer noch häufig verloren. Synthetische Gene, die in der Nähe des Zentromers – dem „Knopf“ des Chromosoms – platziert werden, können auch die Fähigkeit des künstlichen Chromosoms beeinträchtigen, sich bei der Zellteilung zu replizieren und zu trennen.

Aber für Dawe hat die Studie größere Auswirkungen als nur menschliche Zellen. Die in dieser Studie gezeigten Prinzipien der Umgestaltung von Zentromeren könnten für Hefen verwendet werden und möglicherweise „auf alle Königreiche“ lebender Organismen anwendbar sein.

Die Methode könnte Wissenschaftlern helfen, menschliche Krankheiten besser zu modellieren oder Medikamente und Impfstoffe herzustellen. Im weiteren Sinne: „Es könnte bald möglich sein, künstliche Chromosomen als Teil eines wachsenden Instrumentariums aufzunehmen, um globale Herausforderungen im Zusammenhang mit der Gesundheitsversorgung, der Viehhaltung sowie der Produktion von Nahrungsmitteln und Ballaststoffen anzugehen“, schrieb er.

Bild-Kredit: Warren Umoh / Unsplash

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/03/26/human-artificial-chromosomes-could-ferry-tons-more-dna-cargo-into-cells/