Mit nur einem Schuss haben Wissenschaftler den Cholesterinspiegel bei Mäusen gesenkt. Die Behandlung dauerte mindestens die Hälfte ihres Lebens.

Die Aufnahme klingt vielleicht nach einer Genbearbeitung, ist es aber nicht. Stattdessen verlässt es sich auf eine aufstrebende Methode zur Kontrolle der genetischen Aktivität– ohne die DNA-Buchstaben direkt zu ändern. Die als „epigenetische Bearbeitung“ bezeichnete Technologie zielt auf die molekulare Maschinerie ab, die Gene ein- oder ausschaltet.

Anstatt genetische Buchstaben umzuschreiben, was zu unbeabsichtigten DNA-Austauschen führen kann, könnte die epigenetische Bearbeitung möglicherweise sicherer sein, da die ursprünglichen DNA-Sequenzen der Zelle intakt bleiben. Wissenschaftler betrachten die Methode seit langem als Alternative zur CRISPR-basierten Bearbeitung zur Kontrolle der genetischen Aktivität. Bisher wurde jedoch nur nachgewiesen, dass es bei Zellen funktioniert, die in Petrischalen gezüchtet wurden.

Die neue Studie, erschienen diese Woche in Naturist ein erster Proof of Concept, dass die Strategie auch im Körper funktioniert. Mit nur einer einzigen Dosis des epigenetischen Editors, die in den Blutkreislauf infundiert wurde, sank der Cholesterinspiegel der Mäuse schnell und blieb fast ein Jahr lang ohne nennenswerte Nebenwirkungen niedrig.

Ein hoher Cholesterinspiegel ist ein Hauptrisikofaktor für Herzinfarkte, Schlaganfälle und Blutgefäßerkrankungen. Millionen von Menschen sind auf die tägliche Einnahme von Medikamenten angewiesen, um den Blutspiegel unter Kontrolle zu halten, oft über Jahre oder sogar Jahrzehnte. Eine einfache, langanhaltende Impfung könnte das Potenzial haben, Ihr Leben zu verändern.

„Der Vorteil hierbei ist, dass es sich um eine einmalige Behandlung handelt, anstatt jeden Tag Pillen einzunehmen“, sagt Studienautor Dr. Angelo Lombardo vom San Raffaele Scientific Institute sagte Natur.

Über Cholesterin hinaus zeigen die Ergebnisse das Potenzial der epigenetischen Bearbeitung als leistungsstarkes neues Instrument zur Bekämpfung einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Krebs.

An Dr. Henriette O'Geen an der University of California, Davis, ist es „der Beginn einer Ära, in der man vom DNA-Schneiden wegkommt“, aber immer noch Gene, die Krankheiten verursachen, zum Schweigen bringt und den Weg für eine neue Familie von Heilmitteln ebnet.

Hochstufen

Die Genbearbeitung revolutioniert die biomedizinische Wissenschaft, allen voran CRISPR-Cas9. In den letzten Monaten hat die Großbritannien und die USA haben beide grünes Licht für eine CRISPR-basierte Gen-Editing-Therapie für Sichelzellenanämie gegeben und Beta-Thalassämie.

Diese Therapien funktionieren, indem sie ein dysfunktionales Gen durch eine gesunde Version ersetzen. Dies ist zwar effektiv, erfordert jedoch das Durchschneiden von DNA-Strängen, was zu unerwarteten Schnitten an anderer Stelle im Genom führen könnte. Einige bezeichnen CRISPR-Cas9 sogar als eine Art „genomischen Vandalismus“.

Durch die Bearbeitung des Epigenoms werden diese Probleme umgangen.

Epigenetik bedeutet wörtlich „über“ dem Genom und ist der Prozess, durch den Zellen die Genexpression steuern. Es geht darum, wie Zellen während der frühen Entwicklung unterschiedliche Identitäten bilden – beispielsweise zu Gehirn-, Leber- oder Herzzellen –, obwohl alle Zellen den gleichen genetischen Bauplan tragen. Die Epigenetik verknüpft auch Umweltfaktoren – wie die Ernährung – mit der Genexpression, indem sie die Genaktivität flexibel steuert.

All dies beruht auf unzähligen chemischen „Tags“, die unsere Gene markieren. Jedes Tag hat eine bestimmte Funktion. Methylierung beispielsweise schaltet ein Gen ab. Wie Haftnotizen können die Tags mit Hilfe der dafür vorgesehenen Proteine ​​einfach hinzugefügt oder entfernt werden – ohne dass DNA-Sequenzen mutieren – was es zu einer faszinierenden Möglichkeit macht, die Genexpression zu manipulieren.

Leider könnte die Flexibilität des Epigenoms auch dessen Nachteil für die Entwicklung einer Langzeitbehandlung sein.

Wenn sich Zellen teilen, behalten sie ihre gesamte DNA – einschließlich aller bearbeiteten Veränderungen. Epigenetische Markierungen werden jedoch häufig gelöscht, sodass neue Zellen von Grund auf neu beginnen können. Bei Zellen, die sich normalerweise nicht teilen, wenn sie einmal reif sind, beispielsweise Neuronen, ist dies nicht so problematisch. Aber bei Zellen, die sich ständig erneuern, wie etwa Leberzellen, könnten alle epigenetischen Veränderungen schnell zurückgehen.

Forscher diskutieren seit langem darüber, ob epigenetische Bearbeitung langlebig genug ist, um als Medikament zu wirken. Die neue Studie ging dieser Sorge auf den Grund, indem sie auf ein Gen abzielte, das in der Leber stark exprimiert wird.

Teamarbeit

Lernen Sie PCSK9 kennen, ein Protein, das Low-Density-Lipoprotein (LDL) oder „schlechtes Cholesterin“ unter Kontrolle hält. Sein Gen steht seit langem im Fokus der Senkung des Cholesterinspiegels sowohl in pharmazeutischen als auch in Gen-Editing-Studien, was es zu einem perfekten Ziel für die epigenetische Kontrolle macht.

„Es ist ein bekanntes Gen, das ausgeschaltet werden muss, um den Cholesterinspiegel im Blut zu senken“, sagte Lombardo.

Das Endziel besteht darin, das Gen künstlich zu methylieren und so zum Schweigen zu bringen. Das Team wandte sich zunächst einer Familie von Designermolekülen zu, die als Zinkfingerproteine ​​bezeichnet werden. Vor dem Aufkommen von CRISPR-basierten Werkzeugen waren diese ein Favorit für die Manipulation der genetischen Aktivität.

Zinkfinger-Proteine ​​können so gestaltet werden, dass sie sich wie ein Bluthund gezielt an genetische Sequenzen anpassen. Nachdem das Team viele Möglichkeiten geprüft hatte, fand es einen effizienten Kandidaten, der speziell auf PCSK9 in Leberzellen abzielt. Anschließend verknüpften sie diesen „Träger“ mit drei Proteinfragmenten, die bei der Methylierung der DNA zusammenarbeiten.

Die Fragmente wurden von einer Gruppe natürlicher epigenetischer Editoren inspiriert, die während der frühen Embryonalentwicklung zum Leben erwachen. Unser Genom ist ein Überbleibsel vergangener Infektionen und weist verstreute Virussequenzen auf, die über Generationen hinweg weitergegeben werden. Durch Methylierung wird dieser virale genetische „Müll“ zum Schweigen gebracht, wobei die Auswirkungen oft ein ganzes Leben lang anhalten. Mit anderen Worten: Die Natur hat bereits einen langlebigen epigenetischen Editor entwickelt, und das Team hat sich seine geniale Lösung zunutze gemacht.

Um den Editor zu liefern, kodierten die Forscher die Proteinsequenzen in eine einzige Designer-mRNA-Sequenz – die die Zellen nutzen können, um neue Kopien der Proteine ​​zu produzieren, wie bei mRNA-Impfstoffen – und verkapselten sie in einem maßgeschneiderten Nanopartikel. Nach der Injektion in Mäuse gelangten die Nanopartikel in die Leber und setzten dort ihre Wirkstoffe frei. Leberzellen passten sich schnell an den neuen Befehl an und produzierten die Proteine, die die PCSK9-Expression unterbinden.

In nur zwei Monaten sank der PCSK9-Proteinspiegel der Mäuse um 75 Prozent. Auch der Cholesterinspiegel der Tiere sank rasch und blieb bis zum Ende der Studie fast ein Jahr später niedrig. Die tatsächliche Dauer könnte weitaus länger sein.

Im Gegensatz zur Genbearbeitung handele es sich bei der Strategie um Fahrerflucht, erklärte Lombardo. Die epigenetischen Editoren blieben nicht in der Zelle, aber ihre therapeutische Wirkung blieb bestehen.

Als Stresstest führte das Team einen chirurgischen Eingriff durch, bei dem sich die Leberzellen teilten. Dadurch könnte die Bearbeitung möglicherweise gelöscht werden. Sie fanden jedoch heraus, dass es mehrere Generationen überdauerte, was darauf hindeutet, dass die bearbeiteten Zellen eine Art „Gedächtnis“ bildeten, das vererbbar ist.

Ob sich diese langanhaltenden Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist unbekannt. Im Vergleich zu Mäusen haben wir eine viel längere Lebensdauer und benötigen möglicherweise mehrere Impfungen. Auch bestimmte Aspekte des epigenetischen Editors müssen überarbeitet werden, um sie besser an menschliche Gene anzupassen.

Unterdessen andere Versuche Versuche, hohe Cholesterinwerte mithilfe von Base Editing – einer Art Geneditierung – zu senken, haben sich bereits in einer kleinen klinischen Studie als vielversprechend erwiesen.

Aber die Studie trägt zum wachsenden Feld der epigenetischen Editoren bei. Rund ein Dutzend Startups konzentrieren sich auf die Strategie, Therapien für ein breites Spektrum von Krankheiten zu entwickeln. mit einer bereits in klinischen Studien zur Bekämpfung hartnäckiger Krebserkrankungen.

Soweit sie wissen, glauben die Wissenschaftler, dass es das erste Mal ist, dass jemand gezeigt hat, dass ein One-Shot-Ansatz zu langanhaltenden epigenetischen Effekten bei lebenden Tieren führen kann, sagte Lombardo. „Es eröffnet die Möglichkeit, die Plattform breiter zu nutzen.“

Bild-Kredit: Google DeepMind / Unsplash

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/