Forscher der Purdue University haben eine Technik entwickelt, um die Chemotherapieresistenz bei Hunden und Menschen besser vorherzusagen.

Eine Chemotherapie kann Leben retten, aber oft ist ein Krebspatient gegen die verschriebene Chemotherapie resistent, was den Patienten wertvolle Zeit kostet. Chemoresistenz ist ein Thema, das Forscher besser verstehen müssen, damit sie die richtige Chemotherapie dem richtigen Patienten zuordnen können, was als personalisierte Medizin bezeichnet wird.

Ein ungewöhnliches Paar aus Veterinärwissenschaftlern und Physikern glaubt, dass ihre Methode zum Nachweis von Chemoresistenz der neue Standard für die personalisierte Medizin sein könnte. Ihre Methode ist unerwartet: Doppler-Ultraschall. Viele Menschen haben den Begriff Doppler vielleicht schon einmal gehört, entweder aus den Wetterberichten zur Erkennung von Sturmaktivitäten oder aus werdenden Eltern, die ihr ungeborenes Kind zum ersten Mal sehen.

Jetzt nutzt ein Team aus Physikern und Veterinärwissenschaftlern an der Purdue University Ultraschall, um zu erkennen, wie Krebszellen auf eine Chemotherapie reagieren. Sie setzen ihre Methode zur personalisierten Chemotherapie-Erkennung derzeit in klinischen Phase-2-Studien an Menschen an der IU School of Medicine ein und verwenden die Methode auch in Studien an Hunden. Das Konzept wurde 2015 von drei Forschern an der Purdue University entwickelt: David Nolte, Hauptforscher und Edward M. Purcell Distinguished Professor für Physik und Astronomie, John Turek, Professor für medizinische Grundlagenwissenschaften, und Michael Childress, Professor für vergleichende Onkologie. Nolte kommt vom Fachbereich Physik und Astronomie am Purdue College of Science und Turek und Childress vom Purdue College of Veterinary Medicine. Alle drei sind Mitglieder des Purdue University Institute for Cancer Research und haben ihre Ergebnisse in veröffentlicht Wissenschaftliche Berichte. Als Autoren dieser Arbeit sind auch drei Schüler von Nolte aufgeführt –; Zhen Hua und Zhe Li, beide ehemalige Doktoranden, und Dawith Lim, ein aktueller Doktorand –; sowie das Team der IU School of Medicine bestehend aus Shadia Jalal, MD, Ali Ajrouch und Ahmad Karkash.

„Die bei Purdue entwickelte Technik misst Bewegungen innerhalb von Krebszellen und wie sich diese Bewegungen ändern, wenn die Zellen Krebsmedikamenten ausgesetzt werden“, erklärt Nolte. „Da Bewegung das Ergebnis einer zellulären ‚Maschinerie‘ ist, zeigen Patienten, die positiv auf ihre Chemotherapie reagieren, andere mechanische Reaktionen auf die Medikamente als Patienten, die nicht darauf reagieren.“ Dies hat das Potenzial, Patienten zu identifizieren, bei denen eine Chemotherapie keinen Erfolg bringt, sodass sie auf eine wirksamere Behandlung verwiesen werden können.“

Die biodynamische Bildgebung (BDI) genannte Technik wird seit über acht Jahren für die Krebsbehandlung entwickelt. Das Team hat seine Ergebnisse bereits zuvor veröffentlicht und darauf hingewiesen, dass die Technik Potenzial für die Identifizierung von Chemoresistenzen aufweist, jedoch nur unter relativ eingeschränkten Krankheitsbedingungen. Dies warf die Frage auf, ob BDI möglicherweise nur für Sonderfälle sinnvoll ist. 

Die aktuelle Forschung zeigt, dass BDI tatsächlich eine allgemeine und robuste Technik ist. Es zeigt ähnliche Ergebnisse bei zwei Arten (Mensch und Hund) und zwei Krankheiten (Lymphom und Speiseröhrenkrebs). Dies liefert zum ersten Mal starke Beweise dafür, dass die Messung mechanischer Bewegungen in lebendem Krebsgewebe ein praktikabler und vielversprechender Ansatz zur Vorhersage der Chemoresistenz von Patienten ist.“

David Nolte, Hauptermittler 

Das Konzept, Doppler in der Krebsforschung einzusetzen, scheint ein unwahrscheinliches Szenario zu sein. Laut Nolte entstanden das Konzept und der Prozess für diese Technik aus grundlegenden wissenschaftlichen Experimenten. Er sagte, das Konzept sei durch Zufall und langsamen, stetigen Fortschritt verfeinert worden.

„Wir begannen mit der Arbeit an Krebsgewebekulturen, die im Labor gezüchtet wurden, daher war es naheliegend, schließlich auf frische Tumore von Patienten umzusteigen“, erklärt er. „Die Doppler-Messungen waren etwas, worauf wir während unserer Experimente aufmerksam gemacht wurden, als wir interessante dynamische Effekte bemerkten, die wir zunächst nicht erwartet hatten.“

Dieses Team wurde vor gut zwei Jahrzehnten gegründet. Bereits 1999 veranstaltete das Büro des Purdue Executive Vice President for Research ein Treffen der Purdue-Fakultät, die sich für verschiedene Aspekte der Bildgebung interessierte.

"DR. Nolte und ich lernten uns bei diesem Treffen kennen und begannen, die Technologie mit 3D-Tumorsphäroiden (kleinen in Kultur gezüchteten Tumoren) einzusetzen, die ich in meinem Labor gezüchtet hatte“, sagt Turek. „Wir haben im Zuge der Entwicklung der Technologie mehrere Jahre lang mit Tumorsphäroiden gearbeitet. Als es an der Zeit war, auf von Patienten stammende Tumoren umzusteigen, wandten wir uns an Dr. Childress und verwendeten Proben von Hunde-Lymphom-Patienten, um deren Reaktion auf Medikamente zu verfolgen. Die Arbeit mit Hundeproben war notwendig, um festzustellen, ob die Technologie auf menschliche Proben übertragen werden kann. Von Hundeproben gingen wir zu menschlichen Proben über. Unsere Zusammenarbeit mit Dr. Shadia Jalal von der IU School of Medicine war ein unschätzbarer und entscheidender Bestandteil der Forschung.“

„Der Hauptvorteil der Verwendung von Hundetumoren im Gegensatz zu Tumoren von Labormäusen besteht darin, dass erstere die Heterogenität menschlicher Krebsarten besser abbilden“, sagt Childress. „Obwohl alle von uns untersuchten Hunde denselben Krebstyp hatten – Lymphom –, war der Krebs jedes einzelnen Hundes einzigartig, wobei einige empfindlicher und andere resistenter gegen Chemotherapie waren. Dies lieferte ein ideales Tiermodell, um eine Vorhersagetechnologie wie BDI zu untersuchen, bevor sie in Versuchen am Menschen eingesetzt wird.“ 

Zellen aller Lebewesen verfügen über eine sehr fein abgestimmte Arbeitsmaschinerie. Wenn äußere Einflüsse die Zellmaschinerie stören, ändern sich die mechanischen Bewegungen. Wenn Wissenschaftler einen Unterschied in diesen Veränderungen zwischen Patienten, deren Krebserkrankungen empfindlich auf eine Behandlung reagieren, und solchen, bei denen dies nicht der Fall ist, erkennen können, können sie diese Signaturen lernen und sie verwenden, um die Chemoresistenz bei zukünftigen Patienten vorherzusagen.

„Eine tiefergehende Frage ist, was die Signaturen bedeuten“, erklärt Nolte. „Können Signaturen der Chemoresistenz als Veränderungen der Signalwege in Zellen und Geweben und möglicherweise sogar als genetische Expression interpretiert werden? Das ist viel schwieriger zu beantworten, aber wir arbeiten derzeit an dieser Frage, indem wir unsere Messungen mit Genexpressionsprofilen vergleichen. Wir verwenden auch Referenzverbindungen, deren Verhalten in Zellen bekannt ist, und können unsere Messungen mit den bekannten Veränderungen vergleichen, die unter diesen Medikamenten auftreten. Dieser Teil der Forschung ist langfristig angelegt.“

Nolte sagt, dass Purdue die interdisziplinäre Forschung stark unterstützt, was die Entwicklung dieser Art von Forschung erheblich unterstützt. In Verbindung mit der Unterstützung des Small Animal Hospital der Purdue University am College of Veterinary Medicine kann das Team klinische Studien mit Hundepatienten organisieren. Nachdem sie nun diese vielversprechenden Ergebnisse erhalten haben, erwartet das Team, dass ihr nächster großer Sprung in der Krebsforschung „prospektive“ Phase-2-Studien umfassen wird.

„Die aktuelle Phase 2 war retrospektiv, wobei das klinische Ansprechen des Patienten anhand des BDI mit dem vorhergesagten Ansprechen verglichen wurde. Der nächste Schritt ist eine „prospektive“ Phase-2-Studie, das heißt, wir werden das Ansprechen der Patienten vor Beginn der Chemotherapie vorhersagen“, sagt Nolte.

Diese Forschung wird zum Teil von der National Science Foundation (NSF) CBET (Division of Chemical, Bioengineering, Environmental and Transport Systems), der American Kennel Club Canine Health Foundation und dem Purdue Institute for Cancer Research finanziert.

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• Quelle: https://www.news-medical.net/news/20240213/Researchers-develop-groundbreaking-technique-to-detect-chemoresistance-using-ultrasound.aspx