Um die Wende des 20. Jahrhunderts bemerkte Dr. Alois Alzheimer eigenartige Veränderungen in einem frisch entnommenen Gehirn. Das Gehirn gehörte einer 50-jährigen Frau, die nach und nach ihr Gedächtnis verlor und mit Schlaf, zunehmender Aggressivität und schließlich Paranoia zu kämpfen hatte.

Unter dem Mikroskop war ihr Gehirn mit Wirren aus Proteinklumpen übersät. Seltsamerweise hatten sich auch in den Gehirnzellen glänzende Fettblasen angesammelt, aber es handelte sich nicht um Neuronen – die Gehirnzellen, die vor Elektrizität funkelten und unseren Gedanken und Erinnerungen zugrunde liegen. Stattdessen bildeten sich die Fettpolster in unterstützenden Gehirnzellen, den sogenannten Gliazellen.

Wissenschaftler gehen seit langem davon aus, dass toxische Proteincluster zur Alzheimer-Krankheit führen oder diese verschlimmern. Jahrzehntelange Bemühungen, diese Klumpen aufzubrechen, sind größtenteils gescheitert – was dem Unterfangen den Spitznamen „Friedhof der Träume“ einbrachte. Kürzlich gab es einen Sieg. Anfang 2023Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat ein Alzheimer-Medikament zugelassen, das den kognitiven Verfall leicht verlangsamt, indem es die Bildung von Proteinklumpen hemmt viel Kontroverse über seine Sicherheit.

Eine wachsende Zahl von Experten erforscht andere Wege, um die Geisteskrankheit zu bekämpfen. Dr. Tony Wyss-Coray von der Stanford-Universität glaubt, dass eine Antwort möglicherweise aus der Originalquelle stammt; Alois Alzheimers erste Beschreibungen von Fettblasen in Gliazellen – allerdings mit einer modernen genetischen Wendung.

In eine neue StudieDas Team untersuchte Fettblasen als potenziellen Auslöser der Alzheimer-Krankheit. Mithilfe von gespendetem Gehirngewebe von Menschen mit dieser Erkrankung identifizierten sie einen Zelltyp, der besonders anfällig für Fettablagerungen ist: Mikroglia, die wichtigsten Immunzellen des Gehirns.

Nicht alle Menschen mit Alzheimer hatten übermäßig fettige Mikroglia. Diejenigen, die dies taten, trugen eine bestimmte Variante eines Gens namens APOE4. Wissenschaftler wissen seit langem, dass APOE4 das Alzheimer-Risiko erhöht, aber der Grund dafür bleibt ein Rätsel.

Die Fettblasen könnten die Antwort sein. Im Labor hergestellte Mikrogliazellen von Menschen mit APOE4 sammelten schnell Blasen an und spuckten sie auf benachbarte Zellen aus. Bei der Behandlung mit Flüssigkeiten, die die Bläschen enthielten, entwickelten gesunde Neuronen klassische Anzeichen der Alzheimer-Krankheit.

Die Ergebnisse decken einen neuen Zusammenhang zwischen genetischen Risikofaktoren für Alzheimer und Fettblasen in den Immunzellen des Gehirns auf, so das Team schrieb in ihrer Zeitung.

„Dies eröffnet einen neuen Weg für die therapeutische Entwicklung“, sagte Dr. Michal Haney von der University of Pennsylvania, der nicht an der Studie beteiligt war. sagte New Scientist.

Das vergessende Gen

Zwei Arten von Proteinen standen im Mittelpunkt der Alzheimer-Forschung.

Eines davon ist Beta-Amyloid. Diese Proteine ​​sind zunächst dünne Stränge, aber nach und nach greifen sie ineinander und bilden große Klumpen, die die Außenseite der Neuronen verstopfen. Ein weiterer Schuldiger ist Tau. Normalerweise harmlos, bildet Tau schließlich innerhalb von Neuronen Knäuel, die nicht einfach abgebaut werden können.

Zusammen hemmen die Proteine ​​die normalen Neuronenfunktionen. Das Auflösen oder Blockieren dieser Klumpen sollte theoretisch die neuronale Gesundheit wiederherstellen, aber die meisten Behandlungen haben in klinischen Studien nur eine minimale oder keine Verbesserung des Gedächtnisses oder der Kognition gezeigt.

Mittlerweile haben genomweite Studien herausgefunden, dass ein Gen namens APOE ein genetischer Regulator der Krankheit ist. Es gibt mehrere Varianten: APOE2 ist schützend, wohingegen APOE4 erhöht das Krankheitsrisiko um das bis zu Zwölffache und trägt daher den Spitznamen „Gen vergessen.“ Studien sind unterwegs um genetisch schützende Varianten bereitzustellen, die die negativen Folgen von APOE4 beseitigen. Die Forscher hoffen, dass dieser Ansatz Gedächtnis- oder kognitive Defizite stoppen kann, bevor sie auftreten.

Aber warum bieten einige APOE-Varianten einen Schutz, andere hingegen nicht? Schuld daran könnten Fettblasen sein.

Zellulare Gastronomie

Die meisten Zellen enthalten kleine Fettbläschen. Sie werden als „Lipidtröpfchen“ bezeichnet essential Energiequelle. Die Blasen interagieren mit anderen Zellbestandteilen, um den Stoffwechsel einer Zelle zu steuern.

Jede Blase hat einen Kern aus kompliziert angeordneten Fetten, der von einer flexiblen molekularen „Frischhaltefolie“ umgeben ist. Lipidtröpfchen können schnell wachsen oder schrumpfen, um toxische Mengen an Fettmolekülen in der Zelle abzufedern und Immunreaktionen gegen Infektionen im Gehirn zu lenken.

APOE ist ein wichtiges Gen, das diese Lipidtröpfchen reguliert. In der neuen Studie wurde gefragt, ob Fettablagerungen der Grund dafür sind, dass APOE4 das Alzheimer-Risiko erhöht.

Das Team kartierte zunächst alle Proteine ​​in verschiedenen Zelltypen in Gehirngewebe, das von Menschen mit Alzheimer gespendet wurde. Einige hatten die gefährliche APOE4-Variante; andere hatten APOE3, was das Krankheitsrisiko nicht erhöht. Insgesamt analysierte das Team rund 100,000 Zellen – darunter Neuronen und unzählige andere Gehirnzelltypen, etwa die Mikroglia der Immunzellen.

Beim Vergleich der Ergebnisse der beiden genetischen Varianten stellte das Team einen deutlichen Unterschied fest. Menschen mit APOE4 hatten weitaus höhere Konzentrationen eines Enzyms, das Lipidtröpfchen erzeugt, allerdings nur in Mikroglia. Die Tröpfchen sammelten sich um den Zellkern, der unser genetisches Material beherbergt, ähnlich der Erstbeschreibung von Fettablagerungen durch Alois Alzheimer.

Die Lipidtröpfchen erhöhten auch die Konzentration gefährlicher Proteine ​​bei der Alzheimer-Krankheit, darunter Amyloid und Tau. In einem standardmäßigen kognitiven Test an Mäusen korrelierten mehr Lipidtröpfchen mit einer schlechteren Leistung. Mäuse mit der APOE4-Variante hatten wie Menschen weitaus mehr fetthaltige Mikroglia als solche mit der „neutralen“ APOE3-Variante, und die Immunzellen wiesen ein höheres Entzündungsniveau auf.

Obwohl sich die Tröpfchen im Inneren der Mikroglia ansammelten, schädigten sie auch leicht benachbarte Neuronen.

In einem Test transformierte das Team Hautzellen von Menschen mit APOE4 in einen stammzellähnlichen Zustand. Mit einer bestimmten Dosis Chemikalien brachten sie die Zellen dazu, sich zu Neuronen mit dem APOE4-Genotyp zu entwickeln.

Anschließend sammelten sie Sekrete aus Mikroglia mit entweder hohen oder niedrigen Mengen an Lipidtröpfchen und behandelten die manipulierten Neuronen mit den Flüssigkeiten. Sekrete mit geringem Anteil an Fettbläschen schadeten den Zellen nicht. Aber Neuronen, denen hohe Dosen an Lipidtröpfchen verabreicht wurden, wandelten Tau – ein klassisches Alzheimer-Protein – schnell in seine krankheitsverursachende Form um. Schließlich starben diese Neuronen ab.

Dies ist nicht das erste Mal, dass Fettblasen auftreten mit der Alzheimer-Krankheit verbunden, aber wir haben jetzt ein klareres Verständnis dafür, warum. Lipidtröpfchen reichern sich mit APOE4 in Mikroglia an und versetzen diese Zellen in einen Entzündungszustand, der benachbarte Neuronen schädigt – was möglicherweise zu deren Tod führt. Die Studie ergänzt aktuelle Arbeiten, die unregelmäßige Immunreaktionen im Gehirn als Hauptursache für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen hervorheben.

Es ist noch unklar, ob die Senkung der Lipidtröpfchenwerte die Alzheimer-Symptome bei Menschen mit APOE4 lindern kann, aber das Team ist gespannt auf einen Versuch.

Ein Weg besteht darin, das Enzym, das die Lipidtröpfchen in APOE4-Mikroglia erzeugt, genetisch zu hemmen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, Medikamente zu verwenden, um das eingebaute Entsorgungssystem der Zelle – im Grunde eine Blase voller Säure – zu aktivieren, um die Fettblasen aufzulösen. Es handelt sich um eine bekannte Strategie, die bereits früher zur Zerstörung toxischer Proteinklumpen eingesetzt wurde. Sie könnte jedoch überarbeitet werden, um Lipidtröpfchen zu entfernen.

„Unsere Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen genetischen Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit und der Ansammlung mikroglialer Lipidtröpfchen hin … was möglicherweise therapeutische Strategien für die Alzheimer-Krankheit bietet“, schrieb das Team in seiner Arbeit.

Als nächsten Schritt untersuchen sie, ob die schützende APOE2-Variante die Ansammlung von Lipidtröpfchen in Mikroglia verhindern und möglicherweise letztendlich das Gedächtnis und die Wahrnehmung des Gehirns retten kann.

Bild-Kredit: Richard Watts, PhD, University of Vermont und Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/