Das Gen-Editing-Tool CRISPR könnte von entscheidender Bedeutung bei der Bekämpfung eines der tödlichsten Viren auf der Welt sein – einem Virus, das seit 2020 Hunderte Millionen Menschen getötet hat.

Es ist natürlich nicht Covid-19. Das Virus ist eine Form der besonders aggressiven Vogelgrippe, die weltweit Hühnerbestände dezimiert. Erschütternderweise wurden zahlreiche Herden getötet, um die Krankheit einzudämmen. Diese explodierenden Preise für ein Dutzend Eier? Mitverantwortlich ist dieser Grippestamm.

Abgesehen von den Lebensmittelrechnungen lässt die Ausbreitung des Virus unter Geflügel auch die alarmierende Aussicht aufkommen, dass es auf andere Arten – einschließlich Menschen – überspringen könnte. Laut Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation haben zehn Länder auf drei Kontinenten seit 10 Anzeichen des Vogelgrippevirus bei Säugetieren gemeldet, was Befürchtungen über eine weitere Pandemie auslöste.

Mehrere Länder haben gestartet Impfkampagnen um das Virus zu bekämpfen. Aber es ist ein gewaltiger Feind. Wie menschliche Grippestämme mutiert das Virus schnell und führt dazu, dass Impfstoffe mit der Zeit weniger wirksam sind.

Aber was wäre, wenn wir Infektionen im Keim ersticken könnten?

Diese Woche ein Team aus dem Vereinigten Königreich wurden „Superhühner“ entwickelt, die gegen die häufige Vogelgrippe resistent sind. In den Urkeimzellen von Hühnern – solchen, die sich zu Spermien und Eizellen entwickeln – nutzten sie CRISPR-Cas9, um ein einzelnes Gen zu optimieren, das für die Virusreproduktion entscheidend ist.

Die bearbeiteten Hühner wuchsen und verhielten sich wie ihre nicht bearbeiteten „Kontroll“-Artgenossen. Sie waren gesund, legten in gewohnter Anzahl Eier und gackerten fröhlich in ihren Gehegen. Aber ihre genetische Verbesserung kam zum Vorschein, als sie einer echten Grippedosis ausgesetzt wurden, ähnlich der, die in einem infizierten Stall zirkulieren könnte. Die bearbeiteten Hühner haben das Virus bekämpft. Alle Kontrollvögel erkrankten an der Grippe.

Die Ergebnisse seien „eine lang erwartete Errungenschaft“, sagte Dr. Jiří Hejnar vom Institut für Molekulargenetik der Tschechischen Akademie der Wissenschaften, der nicht an der Studie beteiligt war. sagte Wissenschaft. Zurück im Jahr 2020, Hejnar verwendete CRISPR um Hühner zu entwickeln, die gegen ein krebserregendes Virus resistent sind, und so den Weg für eine effiziente Genbearbeitung bei Vögeln zu ebnen.

Die Technologie hat noch einen langen Weg vor sich. Trotz des genetischen Boosts wurde die Hälfte der bearbeiteten Vögel krank, als sie einer großen Virusdosis ausgesetzt wurden. Auch dieser Teil des Experiments ließ ein Warnsignal aufkommen: Das Virus passte sich schnell an die Genveränderungen mit Mutationen an, die es zu einer besseren Verbreitung machten – nicht nur unter Vögeln, sondern auch durch Mutationen, die auf den Menschen überspringen konnten.

„Dies hat uns einen Proof of Concept gezeigt, dass wir Hühner resistent gegen das Virus machen können“, sagte Studienautorin Dr. Wendy Barclay vom Imperial College London in einer Pressekonferenz. „Aber wir sind noch nicht so weit.“

Das Ziel

In 2016, Barclay entdeckte ein Hühnergen, das Vogelgrippeviren nutzen, um Hühnerzellen zu infizieren und in ihnen zu wachsen. Es heißt ANP32A und ist Teil einer Genfamilie, die DNA-Informationen in andere biochemische Botenstoffe übersetzt, um Proteine ​​aufzubauen. Sobald sich das Grippevirus in einer Vogelzelle befindet, kann es die Produkte des Gens nutzen, um mehr Kopien von sich selbst anzufertigen und sich auf benachbarte Zellen auszubreiten.

ANP32A ist nicht die einzige genetische Verbindung zwischen Zellen und Viren. Eine spätere Studie fanden ein zweites „schützendes“ Gen, das das Wachstum von Grippeviren in Zellen verhindert. Das Gen ähnelt ANP32A, weist jedoch zwei wesentliche Veränderungen auf, die die Verbindung des Virus mit der Zelle unterbrechen, ähnlich wie das Schließen einer Tür. Da Viren zur Fortpflanzung einen Wirt benötigen, wird ihnen durch die Straßensperre praktisch die Lebensader abgeschnitten.

„Wenn man diese [Gen-Virus-]Interaktion auf irgendeine Weise stören könnte … vielleicht durch diese Genbearbeitung, dann wäre das Virus nicht in der Lage, sich zu reproduzieren“, sagte Barclay.

Die neue Studie folgte diesem Gedankengang. Mithilfe von CRISPR veränderten sie ANP32A in den Urkeimzellen von Hühnern, indem sie die beiden im Schutzgen beobachteten genetischen Veränderungen zusammenfügten. Wenn die Zellen in Hühnerembryonen injiziert wurden, wuchsen sie bei gesunden, ausgewachsenen Hühnern zu veränderten Spermien und Eiern heran, die anschließend Küken mit dem veränderten ANP32A-Gen zur Welt brachten.

Der Prozess klingt technisch, ist aber im Grunde eine Beschleunigung einer alten landwirtschaftlichen Technik des 21. Jahrhunderts: Tiere züchten, um gewünschte Eigenschaften zu bewahren – in diesem Fall die Resistenz gegen Viren.

Das letzte Gefecht

Das Team testete die bearbeiteten Hühner mit mehreren Virenherausforderungen.

In einem Fall spritzten sie 20 zwei Wochen alten Küken eine Dosis Vogelgrippevirus in die Nase – die Hälfte davon war gentechnisch verändert, die anderen normal gezüchtet. Das Verfahren klingt aufwändig, aber die Virusmenge wurde sorgfältig auf die Menge abgestimmt, die normalerweise in einem infizierten Stall vorhanden ist.

Alle 10 Kontrollvögel wurden krank. Im Gegensatz dazu war nur eines der bearbeiteten Hühner infiziert. Und dennoch wurde das Virus nicht auf die anderen bearbeiteten Vögel übertragen.

In einem zweiten Test erhöhte das Team die Dosierung auf etwa das Tausendfache des ursprünglichen Nasensprays. Jeder einzelne Vogel, unabhängig von seiner genetischen Ausstattung, hat sich mit dem Virus infiziert. Es dauerte jedoch länger, bis die bearbeiteten Vögel Grippesymptome entwickelten. Sie trugen außerdem weniger Viren in sich und übertrugen das Virus seltener auf andere in ihrem Stall – unabhängig von der genetischen Ausstattung.

Die Ergebnisse klingen auf den ersten Blick vielversprechend. Aber sie haben auch eine rote Fahne gehisst. Der Grund dafür, dass die Viren die veränderten Hühner trotz ihrer schützenden „Supergene“ infizierten, war, dass sich die Mistkerle schnell an die genetischen Veränderungen anpassten. Mit anderen Worten: Ein Genaustausch zum Schutz von Nutztieren könnte ironischerweise dazu führen, dass sich das Virus schneller entwickelt.

Das goldene Trio

Warum sollte das passieren? Mehrere Tests ergaben, dass Mutationen im viralen Genom es den Viren wahrscheinlich ermöglichten, sich andere Mitglieder der ANP32A-Familie anzueignen. Diese Proteine ​​sitzen normalerweise bei Virusinvasionen der Grippe auf der Bank und widerstehen stillschweigend der Virusreplikation. Doch im Laufe der Zeit lernte das Virus, mit jedem Gen zusammenzuarbeiten, um seine Reproduktion zu fördern.

Das Team ist sich bewusst, dass ähnliche Veränderungen es dem Virus ermöglichen könnten, andere Arten, einschließlich Menschen, zu infizieren. „Die Mutationen, die wir gesehen haben, haben uns nicht beunruhigt, aber die Tatsache, dass wir einen Durchbruch [bei der Infektion] erzielt haben, bedeutet, dass wir in Zukunft strengere Änderungen benötigen“, sagte Barclay.

Dr. Sander Herfst vom Erasmus University Medical Center, der studiert Einbruch der Vogelgrippe bei Säugetieren, stimmt zu. „Es ist ein wasserdichtes System erforderlich, in dem bei Hühnern keine [virale] Replikation mehr stattfindet.“ sagte er Wissenschaft.

Eine mögliche Lösung ist mehr Genbearbeitung. ANP32A ist nur eines von drei Genmitgliedern, die das Gedeihen von Viren unterstützen. In einem Vorversuch deaktivierte das Team alle drei Gene in Zellen in einer Petrischale. Die bearbeiteten Zellen waren resistent gegen einen äußerst gefährlichen Stamm des Grippevirus.

Aber es ist immer noch keine perfekte Lösung. Diese Gene sind Multitasker, die Gesundheit und Fruchtbarkeit regulieren. Die Bearbeitung aller drei könnte die Gesundheit und Fortpflanzungsfähigkeit eines Huhns beeinträchtigen. Die Herausforderung besteht nun darin, Genänderungen zu finden, die Viren abwehren, aber dennoch die normale Funktion aufrechterhalten.

Abgesehen von der Biotechnologie haben auch Vorschriften und die öffentliche Meinung Schwierigkeiten, mit der Welt der Gen-Editierung Schritt zu halten. CRISPRed-Tiere gelten derzeit als gentechnisch veränderte Organismen (GVO). gemäß den Gesetzen der Europäischen Union, eine Bezeichnung, die mit einer Menge regulatorischem Ballast und Problemen in der öffentlichen Wahrnehmung verbunden ist. Da Genbearbeitungen wie die in der Studie jedoch solche nachahmen, die natürlicherweise in der Natur vorkommen könnten – anstatt Gene von einem Organismus in einen anderen zu spleißen – könnten einige CRISPRed-Tiere für Verbraucher akzeptabler sein.

„Ich denke, die Welt verändert sich“ sagte Studienautorin Dr. Helen Sang, eine Expertin, die seit drei Jahrzehnten an gripperesistenten Vögeln arbeitet. Die Vorschriften für gentechnisch veränderte Tiere als Lebensmittel werden sich wahrscheinlich ändern, wenn die Technologie ausgereift ist – aber was akzeptabel ist, hängt letztendlich von multikulturellen Ansichten ab.

Bild-Kredit: Toni Cuenca / Unsplash

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• Quelle: https://singularityhub.com/2023/10/12/crispr-engineered-super-chickens-are-resistant-to-bird-flu/