Proteine ​​sind soziale Lebewesen. Sie sind auch Chamäleons. Abhängig von den Bedürfnissen einer Zelle verändern sie schnell ihre Struktur und greifen in einem komplizierten Tanz nach anderen Biomolekülen.

Es ist kein molekulares Dinner-Theater. Vielmehr sind diese Partnerschaften das Herzstück biologischer Prozesse. Manche schalten Gene ein oder aus. Andere regen alternde „Zombie“-Zellen zur Selbstzerstörung an oder halten unsere Wahrnehmung und unser Gedächtnis in Topform, indem sie Gehirnnetzwerke umgestalten.

Diese Verbindungen haben bereits eine Vielzahl von Therapien inspiriert – und neue Therapien könnten durch KI beschleunigt werden, die Biomoleküle modellieren und entwerfen kann. Bisherige KI-Tools konzentrierten sich jedoch ausschließlich auf Proteine ​​und ihre Wechselwirkungen und ließen ihre Nicht-Protein-Partner außer Acht.

Diese Woche eine Studie in Wissenschaft erweiterte die Fähigkeit der KI, eine Vielzahl anderer Biomoleküle zu modellieren, die sich physisch an Proteinen festhalten, einschließlich der eisenhaltigen kleinen Moleküle, die das Zentrum der Sauerstoffträger bilden.

Unter der Leitung von Dr. David Baker an der University of Washington erweitert die neue KI den Anwendungsbereich des biomolekularen Designs. Es trägt den Namen RoseTTAFold All-Atom und baut auf einem früheren reinen Proteinsystem auf, um eine Vielzahl anderer Biomoleküle wie DNA und RNA zu integrieren. Es fügt auch kleine Moleküle hinzu – zum Beispiel Eisen – die für bestimmte Proteinfunktionen von wesentlicher Bedeutung sind.

Die KI lernte nur aus der Reihenfolge und Struktur der Komponenten – ohne eine Vorstellung von deren dreidimensionaler Struktur –, kann aber komplexe molekulare Maschinen auf atomarer Ebene abbilden.

In der Studie erzeugte RoseTTAFold All-Atom in Kombination mit generativer KI Proteine, die sich leicht in ein Medikament gegen Herzkrankheiten integrieren ließen. Der Algorithmus generierte auch Proteine, die Häm regulieren, ein eisenreiches Molekül, das den Bluttransport von Sauerstoff unterstützt, und Bilin, eine Chemikalie in Pflanzen und Bakterien, die Licht für ihren Stoffwechsel absorbiert.

Bei diesen Beispielen handelt es sich lediglich um Proof of Concept. Das Team stellt RoseTTAFold All-Atom der Öffentlichkeit zur Verfügung, damit Wissenschaftler mehrere interagierende Biokomponenten mit weitaus größerer Komplexität als nur Proteinkomplexe erstellen können. Die Kreationen könnten wiederum zu neuen Therapien führen.

„Unser Ziel hier war es, ein KI-Tool zu entwickeln, das ausgefeiltere Therapien und andere nützliche Moleküle generieren könnte“, sagte Studienautor Woody Ahern in einer Pressemitteilung.

Dream On

Im Jahr 2020 lösten AlphaFold von Google DeepMind und RoseTTAFold von Baker Lab das Problem der Proteinstrukturvorhersage, das Wissenschaftler ein halbes Jahrhundert lang verwirrt hatte, und leiteten eine neue Ära der Proteinforschung ein. Aktualisierte Versionen dieser Algorithmen kartierten alle der Wissenschaft bekannten und unbekannten Proteinstrukturen.

Als nächstes löste generative KI – die Technologie hinter ChatGPT von OpenAI und Gemini von Google – einen kreativen Rausch von Designer-Proteinen mit einem beeindruckenden Aktivitätsspektrum aus. Einige neu gebildete Proteine ​​regulierten ein Hormon, das den Kalziumspiegel unter Kontrolle hielt. Andere führten zu künstlichen Enzymen oder Proteinen, die dies konnten verändern leicht ihre Form wie Transistoren in elektronischen Schaltkreisen.

Durch die Halluzination einer neuen Welt von Proteinstrukturen hat die generative KI das Potenzial, eine Generation synthetischer Proteine ​​zur Regulierung unserer Biologie und Gesundheit zu erfinden.

Aber es gibt ein Problem. Designer-Protein-KI-Modelle haben einen Tunnelblick: Das sind sie auch konzentriert sich auf Proteine.

Wenn man sich die molekularen Bestandteile des Lebens vorstellt, kommen einem Proteine, DNA und Fettsäuren in den Sinn. Aber innerhalb einer Zelle werden diese Strukturen oft durch kleine Moleküle zusammengehalten, die mit umgebenden Komponenten verzahnen und zusammen eine funktionelle Bioanordnung bilden.

Ein Beispiel ist Häm, ein ringförmiges Molekül, das Eisen einbaut. Häm ist die Basis des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen, das Sauerstoff durch den Körper transportiert und sich über eine Vielzahl chemischer Bindungen an umliegenden Protein-„Haken“ festhält.

Im Gegensatz zu Proteinen oder DNA, die als eine Reihe molekularer „Buchstaben“ modelliert werden können, sind kleine Moleküle und ihre Wechselwirkungen schwer zu erfassen. Sie sind jedoch für die komplexen molekularen Maschinen der Biologie von entscheidender Bedeutung und können deren Funktionen dramatisch verändern.

Aus diesem Grund wollten die Forscher in ihrer neuen Studie den Anwendungsbereich der KI über Proteine ​​hinaus erweitern.

„Wir wollten eine Strukturvorhersagemethode entwickeln, die in der Lage ist, 3D-Koordinaten für alle Atome“ für ein biologisches Molekül, einschließlich Proteine, DNA und andere Modifikationen, zu generieren, schrieben die Autoren in ihrer Arbeit.

Tag-Team-

Das Team begann damit, eine frühere Proteinmodellierungs-KI zu modifizieren, um andere Moleküle einzubeziehen.

Die KI arbeitet auf drei Ebenen: Die erste analysiert die eindimensionale „Buchstaben“-Sequenz eines Proteins, wie Wörter auf einer Seite. Als nächstes verfolgt eine 2D-Karte, wie weit jedes Protein-„Wort“ von einem anderen entfernt ist. Schließlich bilden 3D-Koordinaten – ähnlich wie GPS – die Gesamtstruktur des Proteins ab.

Dann kommt das Upgrade. Um Informationen über kleine Moleküle in das Modell zu integrieren, fügte das Team den ersten beiden Schichten Daten über Atomstandorte und chemische Verbindungen hinzu.

Im dritten Fall konzentrierten sie sich auf die Chiralität – also darauf, ob die Struktur einer Chemikalie links- oder rechtshändig ist. Wie unsere Hände können auch Chemikalien spiegelnde Strukturen aufweisen sehr unterschiedliche biologische Konsequenzen. Wie beim Anziehen von Handschuhen kann nur die richtige „Händigkeit“ einer Chemikalie in einen bestimmten Bioassemblierungs-„Handschuh“ passen.

Anschließend wurde RoseTTAFold All-Atom anhand mehrerer Datensätze mit Hunderttausenden Datenpunkten trainiert, die Proteine, kleine Moleküle und ihre Wechselwirkungen beschreiben. Schließlich lernte es allgemeine Eigenschaften kleiner Moleküle kennen, die für den Aufbau plausibler Proteinanordnungen nützlich sind. Als Plausibilitätsprüfung fügte das Team außerdem ein „Konfidenzmaß“ hinzu, um qualitativ hochwertige Vorhersagen zu identifizieren – solche, die zu stabilen und funktionellen Bioassemblierungen führen.

Im Gegensatz zu früheren reinen Protein-KI-Modellen kann RoseTTAFold All-Atom „vollständige biomolekulare Systeme modellieren“, schrieb das Team.

In einer Reihe von Tests übertraf das verbesserte Modell frühere Methoden, als es lernte, kleine Moleküle an ein bestimmtes Protein anzudocken – eine Schlüsselkomponente der Arzneimittelentwicklung –, indem es Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Nicht-Protein-Molekülen schnell vorhersagte.

Brave New World

Der Einbau kleiner Moleküle eröffnet eine völlig neue Ebene des individuellen Proteindesigns.

Als Machbarkeitsnachweis verknüpfte das Team RoseTTAFold All-Atom mit einem vorhandenen generativen KI-Modell zuvor entwickelt und entwarf Proteinpartner für drei verschiedene kleine Moleküle.

Das erste war Digoxigenin, das zur Behandlung von Herzerkrankungen eingesetzt wird, aber Nebenwirkungen haben kann. Ein Protein, das sich daran festhält, reduziert die Toxizität. Auch ohne vorherige Kenntnis des Moleküls entwarf die KI mehrere Proteinbinder, die den Digoxigeninspiegel bei Tests in kultivierten Zellen milderten.

Die KI entwickelte außerdem Proteine, die an Häm binden, ein kleines Molekül, das für den Sauerstofftransport in roten Blutkörperchen entscheidend ist, und an Bilin, das verschiedenen Lebewesen dabei hilft, Licht zu absorbieren.

Im Gegensatz zu früheren Methoden, erklärte das Team, könne die KI „ohne weiteres Fachwissen neuartige Proteine ​​erzeugen“, die sich an kleine Moleküle klammern.

Es kann auch hochpräzise Vorhersagen über die Stärke der Verbindungen zwischen Proteinen und kleinen Molekülen auf atomarer Ebene treffen und so den rationalen Aufbau eines völlig neuen Universums komplexer biomolekularer Strukturen ermöglichen.

„Indem wir Wissenschaftlern überall die Möglichkeit geben, Biomoleküle mit beispielloser Präzision zu erzeugen, öffnen wir die Tür zu bahnbrechenden Entdeckungen und praktischen Anwendungen, die die Zukunft der Medizin, der Materialwissenschaften und darüber hinaus prägen werden“, sagte Baker.

Bildnachweis: Ian C. Haydon

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/03/08/this-ai-can-design-biomolecular-machines-with-atomic-precision/