Es kann zunächst schwer zu sagen sein, wann eine Zelle kurz vor der Selbstzerstörung steht.

Es scheint seinen üblichen Geschäften nachzugehen: Gene zu transkribieren und Proteine ​​herzustellen. Die Kraftwerksorganellen, die Mitochondrien genannt werden, produzieren pflichtbewusst Energie. Doch dann empfängt ein Mitochondrium ein Signal und seine normalerweise ruhigen Proteine ​​bündeln ihre Kräfte und bilden eine Todesmaschine.

Sie durchschneiden die Zelle mit atemberaubender Gründlichkeit. Innerhalb weniger Stunden liegt alles, was die Zelle aufgebaut hatte, in Trümmern. Übrig bleiben nur noch ein paar Membranbläschen.

„Es ist wirklich erstaunlich, wie schnell und organisiert es ist“, sagte er Aurora Nedelcu, ein Evolutionsbiologe an der University of New Brunswick, der den Prozess in Algen untersucht hat.

Apoptose, wie dieser Prozess genannt wird, scheint ebenso unwahrscheinlich wie gewalttätig. Und doch durchlaufen einige Zellen diese verheerende, aber vorhersehbare Reihe von Schritten, um sich absichtlich zu töten. Als Biologen es zum ersten Mal beobachteten, waren sie schockiert, als sie den selbstinduzierten Tod lebender, strebender Organismen feststellten. Und obwohl sich herausstellte, dass Apoptose für viele vielzellige Lebewesen eine lebenswichtige schöpferische Kraft ist, ist sie für eine bestimmte Zelle völlig ruinös. Wie könnte sich ein Verhalten entwickeln, das zum plötzlichen Zelltod führt, geschweige denn fortbestehen?

Molekularbiologen haben herausgefunden, dass die Werkzeuge zur Apoptose merkwürdig weit verbreitet sind. Und als sie versuchten, seinen molekularen Prozess und seine Ursprünge zu verstehen, fanden sie etwas noch Überraschenderes: Apoptose lässt sich auf alte Formen des programmierten Zelltods zurückführen, die von einzelligen Organismen – sogar Bakterien – begangen wurden, die sie offenbar entwickelt haben als soziales Verhalten.

Die Ergebnisse einer Studie, letzten Herbst veröffentlichtlegen nahe, dass der letzte gemeinsame Vorfahre von Hefe und Mensch – der erste Eukaryote oder eine Zelle mit Kern und Mitochondrien – bereits vor etwa zwei Milliarden Jahren über die nötigen Werkzeuge verfügte, um sich selbst zu vernichten. Und andere Forschung, einschließlich ein Schlüsselpapier Die im vergangenen Mai veröffentlichte Studie weist darauf hin, dass zu Lebzeiten dieses Organismus der programmierte Zelltod in irgendeiner Form bereits Millionen von Jahren alt war.

Einige Forscher glauben, dass die Ursprünge der in unseren Zellen ausgeübten Apoptose auf das Mitochondrium zurückzuführen sind, das seltsamerweise eine zentrale Rolle bei diesem Prozess spielt. Andere wiederum vermuten, dass die Ursache des Zelltods in einem vor langer Zeit abgeschlossenen Abkommen zwischen unseren Vorfahren und Bakterien liegen könnte. Wie auch immer der Weg aussehen mag, die neuen Forschungsergebnisse liefern verlockende Beweise dafür, dass der programmierte Zelltod möglicherweise älter ist als angenommen und universeller. Warum wird das Leben so vom Tod heimgesucht?

Wenn der Tod der Plan ist

Ende der 1950er Jahre wurde der Zellbiologe Richard Lockshin wuchs fasziniert davon, was mit Gewebe passiert, das ein Organismus nicht mehr benötigt. Er arbeitete im Labor des Insektenexperten Carroll Williams an der Harvard University, der 20,000 Seidenraupenkokons aus Asien erworben hatte; Als sie im Labor ankamen, hatte ihre Metamorphose begonnen. In jedem Kokon starben die Zellen der Seidenraupe, sodass sich aus der Kreatur ein Seidenspinner entwickeln konnte. Lockshin dokumentierte weiterhin den gezielten Gewebetod in ihren Körpern, den er „programmierten Zelltod“ nannte.

Etwa zur gleichen Zeit der australische Pathologe John Kerr richtete ein Elektronenmikroskop auf Zellen von Rattenembryonen, um eine ähnliche Entdeckung zu machen. Während sich der Embryo entwickelte, wurden dem Körperplan neue Zellen hinzugefügt. Allerdings starben auch Zellen. Es war kein Unfall und auch nicht die Folge einer Verletzung. Dieser Tod, den er „Apoptose“ nannte, sei „ein aktives, von Natur aus kontrolliertes Phänomen“, schrieb Kerr. Bei den Rattenembryonen war der Tod angesagt.

Forscher, die diese Art von Tod beobachteten, kamen schließlich zu einer vernünftigen Erklärung dafür. Während der Entwicklung wird aus einem Globus aus sich schnell teilenden Zellen etwas mit Flügeln und Fühlern oder Fingern und Zehen. Unterwegs müssen einige dieser Zellen den anderen ausweichen. Selbst bei Erwachsenen machte der programmierte Zelltod wissenschaftlich Sinn. Ungesunde Zellen – beispielsweise solche, die DNA-Schäden erleiden – müssen in der Lage sein, sich selbst aus einem vielzelligen Körper zu eliminieren, damit sie die Zellen um sie herum nicht zusätzlich zerstören. Die Forscher fanden auch heraus, dass ein Versagen der Apoptose zu Krankheiten führen könnte, was ebenfalls passend war. Bei Krebs stirbt eine Zelle, die hätte sterben sollen – eine Zelle, deren DNA so viele Fehler aufweist, dass sie sich selbst hätte entfernen sollen – nicht. Bei Autoimmun- und anderen Krankheiten sterben Zellen, die nicht sterben sollten, und umgekehrt: Zellen, die sterben sollten, sterben nicht.

Experten gingen jedoch davon aus, dass diese Fähigkeit nur mehrzelligen Organismen vorbehalten sei, deren Körper aus vielen Zellen besteht, für die andere Zellen sterben könnten. Welchen Nutzen könnte ein einzelliger Organismus aus seinem eigenen Tod ziehen? Die Evolution könnte kaum ein Verhalten begünstigen, das seinen Träger aus dem Genpool entfernt.

„Es schien keinen Sinn zu ergeben, warum sich irgendetwas aktiv selbst tötet“, sagte er Pierre Durand, ein Evolutionsbiologe an der University of the Witwatersrand in Südafrika.

Doch als Wissenschaftler diese Todesprotokolle detaillierter skizzierten, begannen einige zu erkennen, dass einzellige Eukaryoten über ähnliche Werkzeuge und Fähigkeiten verfügten. 1997 gründete ein Forscherteam unter der Leitung des Biochemikers Kai-Uwe Fröhlich berichteten Hefezellen sich methodisch abbauen – der erste bekannte Fall eines „einzelligen niederen Eukaryoten“, der über die grundlegende Maschinerie des programmierten Zelltods verfügt. Bald gesellten sich einzellige Algen, Protisten und andere Pilze zu den Lebewesen, die für ihren selbst herbeigeführten Tod bekannt sind.

Als Biologen versuchten zu verstehen, wie Organismen diese Fähigkeit entwickelt haben könnten, mussten sie sich mit einer anderen Frage auseinandersetzen: Wenn der programmierte Zelltod nicht bei Mehrzelligkeit auftrat, woher kam er dann?

Die Werkzeuge für den Job

Folgendes passiert, wenn eine eukaryotische Zelle zum Sterben verurteilt ist.

Zuerst kommt das Signal, dass das Ende gekommen ist. Wenn es von außerhalb der Zelle kommt – wenn die umliegenden Zellen ihren Nachbarn zum Absterben markiert haben – erreicht das Signal die Zelloberfläche und bindet einen Todesrezeptor, der die Apoptose in Gang setzt. Kommt das Signal aus dem Inneren der Zelle – ist die Todesursache beispielsweise eine Schädigung des Genoms –, dann beginnt der Prozess damit, dass sich die Mitochondrien gegen ihre Wirtszelle wenden.

In beiden Fällen treten bald spezialisierte Enzyme in Aktion. Einige apoptotische Faktoren, wie etwa Caspasen bei Tieren, können sich gegenseitig in einer Kaskade verblüffender Geschwindigkeit aktivieren, die zu einem Schwarm wird und die Zellstrukturen in Streifen zerschneidet. Danach ist das Schicksal der Zelle besiegelt.

„Es gibt viele Wege zum Zelltod“, sagte er L. Aravind, ein Evolutionsbiologe am National Center for Biotechnology Information. Sie alle enden mit apoptotischen Enzymen und mit Protein- und DNA-Fragmenten an der Stelle, an der sich früher eine Zelle befand.

Apoptose wird so streng kontrolliert und so weit verbreitet praktiziert, dass man sich kaum wundern kann, wo ihre Mechanismen ihren Ursprung haben – sowohl die Teile, aus denen die Maschine besteht, die zuerst da sein müssen, als auch die Art und Weise, wie sie zusammenarbeiten. Diese Neugier trieb Szymon Kaczanowski an und Urszula Zielenkiewicz der Polnischen Akademie der Wissenschaften zu einer aktuellen Reihe von Experimenten. Sie wollten wissen, ob apoptotische Proteine ​​eines Eukaryoten funktionieren würden, wenn sie an die Apoptosemaschine eines entfernten Verwandten angeschlossen würden. Wenn der Prozess noch funktionierte, vermuteten sie, dann müssen die Funktionen der Enzyme – die Art und Weise, wie sie DNA schneiden und würfeln oder andere Teile der Maschinerie aktivieren – über lange Zeiträume weitgehend erhalten geblieben sein.

Das Team entwickelte Hefe-Chimären, die apoptotische Enzyme aus der gesamten eukaryotischen Welt enthielten: aus Senfpflanzen, Schleimpilzen, Menschen und dem Parasiten, der Leishmaniose verursacht. Dann lösten die Forscher Apoptose aus. Sie stellten fest, dass viele dieser Chimären unabhängig von der Herkunft der Proteine ​​in der Lage waren, sich selbst auszuführen. Darüber hinaus „bleiben die verschiedenen Merkmale der Apoptose häufig erhalten“, sagte Kaczanowski, einschließlich DNA-Bruch und Kondensation von Chromatin im Zellkern.

Sie fragten sich auch, ob eukaryotische Proteine ​​durch bakterielle Proteine ​​ersetzt werden könnten. Als sie analoge Proteingene von einer Handvoll Bakterien einbauten, beobachtete das Team den programmierten Tod bei einigen Chimären, aber nicht bei allen. Das deutete darauf hin, dass die Werkzeuge für den selbst herbeigeführten Tod sogar älter waren als die Eukaryoten, kamen die Forscher zu dem Schluss.

Nicht alle sind mit ihrer Interpretation einverstanden. Einige dieser Proteine, insbesondere diejenigen, die DNA und Proteine ​​schneiden, seien gefährlich für die Zelle, sagte Aravind; Eine Zelle könnte einfach aufgrund der Schädigung sterben und nicht aufgrund eines apoptotischen Prozesses.

Dennoch glauben Kaczanowski und Zielenkiewicz, dass es sich bei dem, was sie sehen, um echten programmierten Zelltod handelt. Und eine ihrer Spekulationen darüber, warum bakterielle Gene in Eukaryoten funktionieren könnten, knüpft an eine Idee an, die von Biologen seit Jahrzehnten verbreitet wird.

Die Theorie betrifft das Mitochondrium – ein Organell, das einst ein frei lebendes Bakterium war. Es ist der Energieproduzent der Zelle. Auch bei Apoptosewegen kommt es immer wieder vor. Guido Kroemer, der die Rolle der Mitochondrien bei der Apoptose untersucht, nannte sie „die Selbstmordorganellen"

„Viele nennen es“, sagte Nedelcu, „den zentralen Henker des Zelltods.“

Ein Insider-Job?

Das Mitochondrium ist unter dem Mikroskop ein hübsches kleines Ding, eine hübsche Raute, die ein Labyrinth aus Membranen enthält. Es spaltet Zucker auf, um ATP zu erzeugen, ein Molekül, dessen Energie nahezu jeden zellulären Prozess antreibt. Wir wissen nicht genau, wie es in uns gelangte: Das ursprüngliche Bakterium könnte die Beute unseres einzelligen Vorfahren gewesen sein und dann auf noch mysteriöse Weise der Verdauung entkommen. Es könnte eine Nachbarzelle gewesen sein, die Ressourcen mit unserem Vorfahren teilte, bis ihre Schicksale so miteinander verflochten waren, dass ihre Körper eins wurden.

Was auch immer sein Ursprung sein mag, das Mitochondrium hat sein eigenes kleines Genom, das aus der Zeit seiner Unabhängigkeit übrig geblieben ist. Aber viele seiner Gene sind in das Genom des Wirts gelangt. Im Jahr 2002 schrieben Aravind und Eugene Koonin ein wegweisendes Papier unter Berücksichtigung der Idee, dass Eukaryoten einige ihrer Apoptose-Gene möglicherweise aus dem Mitochondrium erhalten haben. Dieser kleine Überrest eines Bakteriums könnte die Quelle einiger Werkzeuge sein, mit denen eukaryotische Zellen sich selbst töten.

Die Gene für die Apoptose erinnerten Kaczanowski und Zielenkiewicz an ein Wettrüsten zwischen einem Raubtier und seiner Beute. In ihrer neuen Arbeit spekulierten sie, dass es sich dabei um Überbleibsel der Werkzeuge handeln könnte, die ein Beuteorganismus, vermutlich das ursprüngliche mitochondriale Bakterium, entwickelt hat, um sich zu verteidigen.

Vielleicht wurden apoptotische Proteine, sobald sie in unserem alten Vorfahren gefangen waren, für das Mitochondrium zu einer Möglichkeit, den Wirt zu einer Verhaltensänderung zu zwingen, so eine von Durand und Grant Ramsey, einem Wissenschaftsphilosophen, aufgestellte Hypothese. in einer Rezension Sie haben letzten Juni veröffentlicht. Oder vielleicht sind es die Überreste einer Art und Weise, wie das Mitochondrium dafür sorgte, dass der Wirt es nicht loswerden konnte – ein Gift, gegen das nur die Mitochondrien das Gegenmittel besaßen. Irgendwann wurde der Prozess vom Wirt eingefangen oder transformiert, und eine Variante entwickelte sich zur eigentlichen Apoptose.

Die Suche nach Antworten auf den Ursprung der eukaryotischen Apoptose scheint Forscher tiefer in die Welt der Bakterien hineinzuziehen. Tatsächlich, irgendein Wunder ob die Antworten darin liegen könnten, warum einzellige Organismen sich das Leben nehmen. Wenn irgendeine Form des programmierten Zelltods älter ist als vielzelliges Leben – sogar älter als Eukaryoten –, dann kann vielleicht das Verständnis, warum er in Organismen ohne Körper, die davon profitieren, und ohne Mitochondrien, die den Prozess beschleunigen, geschieht, erklären, wie das alles begann.

Zum Wohle eines Ganzen

Hier ist ein Grund, warum ein einzelliger Organismus sich für den Tod entscheiden könnte: um seinen Nachbarn zu helfen.

In den 2000er Jahren, als Durand Postdoktorand an der University of Arizona war, entdeckte er dabei etwas Faszinierendes ein Experiment mit einzelligen eukaryotischen Algen. Als er Algen mit den Überresten ihrer Verwandten fütterte, die durch den programmierten Zelltod gestorben waren, blühten die lebenden Zellen auf. Aber als er ihnen die Überreste seiner gewaltsam getöteten Verwandten fütterte, verlangsamte sich das Wachstum der Algen.

Der programmierte Zelltod schien aus toten Teilen nutzbare Ressourcen zu schaffen. Allerdings könne dieser Prozess nur den Verwandten der toten Algen zugute kommen, stellte er fest. „Es war tatsächlich schädlich für Tiere einer anderen Art“, sagte Durand. Im Jahr 2022 eine weitere Forschungsgruppe bestätigte den Befund in einer anderen Alge.

Die Ergebnisse erklären möglicherweise, wie es zum Zelltod bei einzelligen Lebewesen kommen kann. Wenn ein Organismus von Verwandten umgeben ist, kann sein Tod für Nahrung sorgen und somit das Überleben seiner Verwandten fördern. Das schafft eine Möglichkeit für die natürliche Selektion, die Werkzeuge für den selbst herbeigeführten Tod auszuwählen.

Auch Bakterien sind Einzeller und können unter Artgenossen leben. Können sie auch für ein höheres Wohl sterben? Es gibt Hinweise darauf unter den richtigen Bedingungen, können sich mit einem Virus infizierte Bakterien selbst töten, um die Ausbreitung der Krankheit zu stoppen. Diese Enthüllungen haben die Art und Weise verändert, wie Forscher über den programmierten Zelltod denken, und Aravind hat dies kürzlich entdeckt ein weiteres Puzzleteil.

Dabei handelt es sich um sogenannte Proteinregionen NACHT-Domains, die in einigen tierischen Apoptoseproteinen vorkommen. NACHT-Domänen kommen auch in Bakterien vor. Tatsächlich nehmen in freier Wildbahn die Mikroben mit den meisten NACHT-Domänen manchmal an etwas teil, das sehr nach mehrzelligem Leben aussieht, sagte Aravind. Sie wachsen in Kolonien, was sie besonders anfällig für Ansteckungen macht und besonders wahrscheinlich von der gegenseitigen Selbstaufopferung profitiert.

Aravinds Kollege Aaron Whiteley und sein Labor an der University of Colorado und sein Labor ausgestattet E. coli mit NACHT-Domänen und züchtete sie in Reagenzgläsern. Anschließend infizierten sie die Zellen mit Viren. Bemerkenswerterweise fanden sie heraus, dass NACHT-tragende Proteine ​​erforderlich sind, um eine Form des programmierten Zelltods auszulösen, wobei infizierte Zellen sich so schnell selbst töten, dass sich die Viren nicht mehr vermehren konnten. Ihr Opfer könnte andere um sie herum vor einer Infektion schützen, sagte Aravind.

Diese erhaltenen Domänen erzählen laut Aravind eine Geschichte apoptotischen Ursprungs. „Sie hatten bereits einen vorgefertigten Zelltodapparat, der in bestimmten Bakterien vorhanden war“, sagte er. Irgendwann griffen dann einige Abstammungslinien eukaryotischer Zellen dieses Werkzeug auf, was den Zellen in mehrzelligen Organismen schließlich die Möglichkeit gab, für das Wohl der Allgemeinheit zu sterben.

Er glaubt nicht mehr, dass die Beweise darauf hindeuten, dass das Mitochondrium die einzige bakterielle Quelle für Apoptoseproteine ​​ist. Das Mitochondrium ist der primäre bakterielle Überrest, der noch in den meisten eukaryotischen Zellen lebt, und vor 25 Jahren war es der logische Kandidat für diese mysteriösen Gene, sagte er. In den Jahren seitdem ist jedoch noch etwas anderes klar geworden: Das Mitochondrium war wahrscheinlich nicht allein.

Die Bakterien in uns

Forscher haben nach und nach erkannt, dass eukaryotische Genome viele Spuren bakterieller Gene tragen, Überbleibsel einer stillen Parade anderer Lebewesen, die ihre Spuren bei uns hinterlassen haben. Möglicherweise waren sie Symbionten, wie das Mitochondrium sprang rein und raus verschiedener eukaryontischer Abstammungslinien und hinterlässt Gene. „Wir sollten jetzt erkennen, dass diese Situation wahrscheinlich während der gesamten eukaryotischen Evolution anhielt“, sagte Aravind.

Gene, die an der Apoptose beteiligt sind, stammen möglicherweise von ehemaligen Symbiosepartnern, die inzwischen verstorben sind. Oder sie könnten das Ergebnis eines horizontalen Gentransfers sein – ein Prozess, der einst als selten galt und heute als relativ weit verbreitet gilt – wo Gene können hüpfen von einem Organismus zum anderen durch Prozesse, die sind wird noch ausgearbeitet. Pakete nützlicher Gene können zwischen den Reichen des Lebens hin und her springen und in neuen Organismen bestehen bleiben, wenn der Nutzen groß genug ist.

Einer dieser Vorteile scheint seltsamerweise die programmierte Selbstzerstörung zu sein.

All dies ist wichtig, weil es die verworrene Realität deutlich macht, die der oberflächlichen Phrase „Survival of the Fittest“ zugrunde liegt. Die Evolution funktioniert auf überraschende Weise und Gene haben viele Zwecke. Was jedoch immer klarer wird, ist, dass eine Art primitive Kollektivität – und damit einhergehend organisierte Selbstaufopferungen von Lebewesen – möglicherweise Milliarden von Jahren andauerte, bevor vielzelliges Leben entstand. Wenn Wissenschaftler die Ursprünge des Zelltods weiter aufklären, werden wir vielleicht eine umfassendere Vorstellung davon finden, wozu Tod und Leben da sind.