In einer kürzlich in Natures veröffentlichten Rezension Signalübertragung und gezielte Therapie Im Journal untersuchte eine Gruppe von Autoren aktuelle und zukünftige Strategien bei der Entwicklung von auf Tumorgewebe, Zellen und Organellen gerichteten Krebs-Nanomedikamenten und betonte dabei die neuesten Fortschritte bei hierarchischen Targeting-Technologien zur Maximierung der therapeutischen Wirksamkeit bei gleichzeitiger Minimierung der Off-Target-Toxizität.
Studie: Nanomedizin in der Krebstherapie. Bildquelle: fizkes/Shutterstock.com
Hintergrund
Krebs ist mit 19.3 Millionen Neuerkrankungen und fast 10 Millionen Todesfällen im Jahr 2020 eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Da sich Lebensstil und Umweltfaktoren ändern, werden Krebsfälle in den nächsten zwei Jahrzehnten wahrscheinlich zunehmen. Herkömmliche Behandlungen, einschließlich chirurgischer Eingriffe und Chemotherapie, sind insbesondere bei fortgeschrittenen Fällen begrenzt.
Obwohl Immuntherapien vielversprechend sind, reagieren sie nur begrenzt auf die Patienten und können schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen. Daher gibt es eine starke Nachfrage nach tumorspezifischen Medikamentenverabreichungssystemen.
Die nanomedizinische Krebsforschung hat sich in den letzten 30 Jahren ausgeweitet und auf Nanopartikeln basierende Therapien eingeführt.
Über 15 Nanomedikamente gegen Krebs sind weltweit zugelassen, weitere befinden sich in der Erprobung. Diese Nanomedikamente zielen auf eine präzise Medikamentenabgabe an Tumorstellen ab, um Nebenwirkungen zu minimieren und die therapeutische Wirksamkeit zu maximieren. Allerdings bleibt die Entwicklung eines universell wirksamen Nanoträgers aufgrund der unterschiedlichen Anforderungen in den verschiedenen Targeting-Stufen eine Herausforderung.
Strategien zur Tumorgewebe-Targetierung
Der erhöhte Permeabilitäts- und Retentionseffekt (EPR) wurde 1986 von Matsumura und Maeda entdeckt und betonte das Prinzip, dass Nanopartikel aufgrund abnormaler Blutgefäße in Tumorgewebe eindringen.
Für ein effektives EPR-Targeting sollten Nanopartikel eine Größe von 50–150 nm und eine neutrale oder leicht negative Ladung haben. Allerdings variiert die EPR-Wirkung je nach Tumor und Patient, wobei Faktoren wie Tumorlokalisation und -stadium die Wirksamkeit beeinflussen.
Beim Tumor-Vascular-Targeting geht es darum, die Blutgefäße des Tumors zu zerstören. Es basiert auf drei Hauptproteinen: dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (VEGFR2), den Alpha-V-Beta-3-Integrinen (αvβ3) und dem Differenzierungscluster (CD105), die in Tumorblutgefäßen vorhanden sind.
Beispielsweise zeigen auf VEGFR2 ausgerichtete Nanopartikel eine verbesserte Arzneimittelabgabe, während die Integrine αvβ3 und CD105 andere wirksame Targeting-Strategien bieten.
Beim zellvermittelten Targeting werden Zellen wie Leukozyten oder Stammzellen als Träger für die Abgabe von Nanopartikeln verwendet. Aufgrund ihrer natürlichen Fähigkeit, Tumore gezielt anzugreifen, können diese Zellen wirksam therapeutische Wirkstoffe an Tumorstellen abgeben.
Lokalregionale Abgabe konzentriert Nanomedikamente innerhalb von Tumoren; Es verbessert die Arzneimittelabgabe und minimiert gleichzeitig Nebenwirkungen. Techniken wie direkte intratumorale Injektion, chirurgische Implantation usw in situ Das Sprühen sorgt für eine längere Präsenz des Arzneimittels in Tumoren.
Strategien zur Bekämpfung von Tumorzellen
Um Tumorzellen direkt anzugreifen, können Nanopartikel mit Liganden wie Antikörpern, Proteinen und Peptiden modifiziert werden, die spezifisch an Rezeptoren auf Tumorzellen binden.
Monoklonale Antikörper (mAbs) haben sich bei der gezielten Tumortherapie als wirksam erwiesen. Darüber hinaus können Antikörperfragmente wie Fab-Fragmente eine bessere Tumorpenetration ermöglichen.
Proteine wie Transferrin (Tf) werden aufgrund ihrer Präzision für das Targeting genutzt. Beispielsweise können Tf-infundierte Nanopartikel auf Tumorzellen abzielen, die reich an Transferrinrezeptoren sind. Kurze Aminosäureketten, sogenannte Peptide, können Nanopartikel effektiv zu Tumoren transportieren.
RGD-Peptide haben beispielsweise ein erhebliches Potenzial zur Reduzierung von Tumorwachstum und Metastasierung gezeigt.
Kohlenhydrate sind biokompatible Moleküle, die als Targeting-Agenten verwendet werden können. Beispiele hierfür sind Mannoserezeptoren, Galectine und Selectine, die Potenzial für eine tumorzielgerichtete Therapie bieten.
Kleine Moleküle wie Folsäure (FA) und Biotin haben sich bei der gezielten Tumortherapie als vielversprechend erwiesen. FA wurde beispielsweise wirksam bei der Behandlung von Brustkrebs eingesetzt.
Die Verwendung von Membranen aus Zellen wie roten Blutkörperchen (RBCs), Blutplättchen und weißen Blutkörperchen (WBCs) zur Beschichtung von Nanopartikeln kann das Tumor-Targeting verbessern. Beispielsweise haben WBC-beschichtete Nanopartikel in verschiedenen Krebsmodellen vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
Die Beschichtung von Nanopartikeln mit Krebszellmembranen kann die Aufnahme in die Quellzelle erhöhen. Diese beschichteten Nanopartikel sind wirksam bei der Bekämpfung von Primärtumoren und Metastasen. Aufgrund ihres Tumortropismus haben Stammzellen zur Entwicklung von mit Stammzellmembranen beschichteten Nanopartikeln für die gezielte Arzneimittelabgabe geführt.
Organellen-Targeting-Strategien
Der Zellkern eukaryotischer Zellen, der genetisches Material enthält, kann auch ein Ziel für die Medikamentenabgabe sein und Möglichkeiten für eine präzise Behandlung auf zellulärer Ebene eröffnen.
Verschiedene andere Ansätze, wie z. B. mitochondriale Targeting-Signale/-Sequenzen und mitochondriendurchdringende Peptide, wurden verwendet, um Nanoträger für eine effiziente Medikamentenabgabe an Mitochondrien zu funktionalisieren, was in präklinischen Studien zu verbesserten Behandlungsergebnissen und geringeren Nebenwirkungen führte.
Triphenylphosphonium (TPP) ist ein lipophiles Kation, das sich aufgrund seiner Wechselwirkungen mit der negativ geladenen Mitochondrienmembran selektiv in Mitochondrien anreichern kann. Es wird häufig verwendet, um verschiedene kleine Moleküle und Nanopartikel zu therapeutischen Zwecken gezielt in die Mitochondrien zu transportieren.
Dequalinium (DQA) organisiert sich selbst zu DQAsomen, die sich durch elektrostatische Wechselwirkungen vorzugsweise in Mitochondrien ansammeln. Es wurde gezeigt, dass die Funktionalisierung von DQAsomen mit anderen Einheiten wie Dioleoyltrimethylammoniumpropan (DOTAP) und Dioleoylphosphatidylethanolamin (DOPE) die auf Mitochondrien ausgerichtete Gentransfektion steigert und verbessert die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen.
MITO-Porter kann die Zellaufnahme, den endosomalen Austritt und die Anreicherung in Mitochondrien erleichtern. Es wurde verwendet, um Therapeutika wie Gentamicin und Doxorubicin an Mitochondrien abzugeben, was zu starken Antitumorreaktionen und verbesserten Behandlungsergebnissen führte.
Das Endo-/Lysosomensystem ist ein entscheidendes zelluläres Kompartiment für die Sortierung, den Abbau und die Signalübertragung. Nanopartikel wurden so konzipiert, dass sie durch Endozytose auf Endo-/Lysosomen abzielen und so die räumlich-zeitliche Abgabe therapeutischer Ladungen ermöglichen.
Lysosomale Sortierpeptide (LSPs) wurden verwendet, um die endgültige Lieferung von Nanopartikeln an Lysosomen zu gewährleisten und so ein effizientes lysosomales Targeting und eine verbesserte Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung zu ermöglichen.
Sequentielle Implementierung mehrstufiger Tumor-Targeting-Ansätze
Fortschritte bei tumorzielgerichteten Nano-Arzneimittelverabreichungssystemen wurden erzielt, aber festgelegte physikochemische Eigenschaften behindern eine optimale gezielte Wirkung auf verschiedene Tumorstadien. Auf Reize reagierende Strategien unter Verwendung endogener oder exogener Reize ermöglichen die dynamische Integration eines mehrstufigen Tumor-Targetings.
Dadurch wird eine hohe Tumorakkumulation, tiefe Penetration, zelluläre Internalisierung und präzise Organellenlokalisierung erreicht.
Forscher haben auf Reize reagierende Cluster-Nanopartikel, iCluster, entwickelt, die in sauren Tumorumgebungen von ca. 100 nm auf ca. 5 nm schrumpfen und so ein tiefes Eindringen und eine verbesserte Antitumorwirksamkeit ermöglichen.
Größenschrumpfbare iCluster-Nanopartikel hemmten wirksam die Tumormetastasierung und zeigten ein verbessertes Überleben in einem Mausmodell zur Mammakarzinommetastasierung. Enzyme wie Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) und Hyaluronidase (Haase), die in Tumoren stark exprimiert werden, lösen ebenfalls eine Größenverringerung von Nanopartikeln aus und verbessern so die intratumorale Penetration und Arzneimittelabgabe.
Ladungsschaltbare Nanopartikel mit anionischen Anteilen bei physiologischem pH-Wert und einer positiven Ladung an der Tumorstelle fördern die zelluläre Internalisierung und verstärken die Antitumorwirkung. MMPs in der Mikroumgebung des Tumors können auch eine Ladungsumwandlung auslösen und so die zelluläre Interaktion und Aufnahme von Nanopartikeln verbessern.
Die Strategie wurde eingesetzt, um die Fähigkeit von Nanoträgern, in Gewebe einzudringen und Mitochondrien anzuvisieren, zu verbessern.
Die „De-PEGylierungs“-Strategie legt versteckte Liganden frei, indem sie die Polyethylenglykol-Korona an der Tumorstelle ablöst und so die Medikamentenabgabe und -zielgerichtetheit verbessert.
Es kommt ein „Pop-up“-Mechanismus zum Einsatz, bei dem Liganden bei physiologischem pH-Wert in Nanopartikeln eingebettet, aber in sauren Tumorumgebungen freigelegt werden, wodurch die Arzneimittelabgabe und die zelluläre Internalisierung gefördert werden. Diese Strategien haben in verschiedenen Tumormodellen eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit gezeigt.
- SEO-gestützte Content- und PR-Distribution. Holen Sie sich noch heute Verstärkung.
- PlatoData.Network Vertikale generative KI. Motiviere dich selbst. Hier zugreifen.
- PlatoAiStream. Web3-Intelligenz. Wissen verstärkt. Hier zugreifen.
- PlatoESG. Automobil / Elektrofahrzeuge, Kohlenstoff, CleanTech, Energie, Umwelt, Solar, Abfallwirtschaft. Hier zugreifen.
- BlockOffsets. Modernisierung des Eigentums an Umweltkompensationen. Hier zugreifen.
- Quelle: https://www.news-medical.net/news/20230809/Nanotechnologys-triple-threat-Advancing-precision-cancer-treatment.aspx
