Die Sichelzellenanämie ist kräftezehrend. Aufgrund eines fehlerhaften genetischen Codes verwandeln sich rote Blutkörperchen von runden und prallen in gezackte Monstrositäten, die Blutgefäße aufkratzen und durchstechen. Mit der Zeit verstärken sich die Symptome und schädigen schließlich wichtige Organe wie Leber, Herz und Nieren.

Die Krankheit war unheilbar – bis es zur Genbearbeitung kam.

In 2020, eine bahnbrechende Technologie das CRISPR einsetzte, verbesserte die Krankheitssymptome bei sechs Patienten für mindestens ein halbes Jahr. Es war ein harter Weg: Wissenschaftler entfernten fehlerhafte Blutstammzellen und deaktivierten einen genetischen Schalter, um sie wieder gesund zu machen. Anschließend erhielten die Patienten eine kräftige Dosis Chemotherapie, um erkrankte Zellen auszulöschen und Platz für die künstlichen Zelltransplantationen zu schaffen. Die Geschichte hatte ein glückliches Ende: Nach der Infusion mit den bearbeiteten Zellen konnte ein Teenager ohne Schmerzen mit seinen Freunden schwimmen gehen und das Leben als Kind genießen.

Doch das Hallmark-Ende ist nicht für jedermann zugänglich. Obwohl es lebensverändernd und effektiv ist, kann das „ex vivo“-Verfahren – also außerhalb des Körpers – nur wenigen Glücklichen zugute kommen. Es ist mühsam, komplex und äußerst kostspielig.

Können wir den Massen eine ähnliche Behandlung bieten?

Laut eine neue Studie, die Antwort ist ein vorläufiges Ja. Durch das Laden von Gen-Editing-Tools in nanoskalige Fettklumpen hat ein Team der University of Pennsylvania einen einzigen Schuss entwickelt, der fehlerhafte Blutzellen im Knochenmark von Mäusen direkt umprogrammiert.

Mit einer ähnlichen Strategie entwickelten sie auch eine clevere Methode, um vorhandene erkrankte Zellen abzutöten, ohne dass eine toxische Chemotherapie erforderlich ist.

„Was mich wirklich beeindruckt hat, war, wie effizient es ist.“ sagte Dr. Paula Cannon von der University of Southern California, die nicht an der Studie beteiligt war.

Direkt ins Mark

Genetische Bluterkrankungen sind brutal. Abgesehen von der Sichelzellenanämie verringern auch andere Erkrankungen wie Beta-Thalassämie die Fähigkeit der roten Blutkörperchen, Sauerstoff zu transportieren, was zu schwerer Anämie, Schwäche und einem erhöhten Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln führt.

Alle Blutzellen stammen aus einem Nest von Stammzellen im Knochenmark. Diese sogenannten hämatopoetischen Stammzellen teilen sich im Laufe des Lebens, um uns nicht nur buchstäblich Blut zu geben, sondern auch eine zelluläre Armee für das Immunsystem aufzubauen.

Der klassische Ansatz zur Behandlung von Bluterkrankungen ist eine Knochenmarktransplantation, um erkrankte Zellen vollständig durch gesunde Spenderzellen zu ersetzen. Leider ist die Suche nach einem geeigneten Spender wie ein Sechser im Lotto – selbst Familienmitglieder verfügen möglicherweise nicht über das Immunprofil, um eine potenziell lebensbedrohliche Abstoßung zu minimieren.

Dank CRISPR haben Patienten heutzutage eine weitere Option: die Gentherapie. Dabei werden dem Patienten Stammzellen aus dem Knochenmark entnommen und bearbeitet, um genetische Fehler zu korrigieren. Der nächste Schritt ist die „Konditionierung“, bei der durch Chemotherapie oder Bestrahlung die Stammzellen des Patienten ausgelöscht werden, um Platz für die gentechnisch veränderten Stammzellen zu schaffen. Es handelt sich um einen anstrengenden Eingriff, der möglicherweise schreckliche Nebenwirkungen wie Unfruchtbarkeit oder Krebs aufgrund einer DNA-Schädigung mit sich bringt.

Es besteht kein Zweifel, dass die Gentherapie funktioniert. Können wir es auf einen einzigen Stoß in den Arm vereinfachen?

Eine fetthaltige Lösung

Die Inspiration für das Team kamen von Covid-19-Impfstoffen.

Das Herzstück der Technologie sind winzige Fettkügelchen, sogenannte Lipid-Nanopartikel. Sie verkapseln Boten-RNA (mRNA), die Zellen anweist, Proteine ​​herzustellen. Ich stelle es mir wie einen Knödel vor: Durch den Austausch der inneren mRNA-„Füllung“ ist es möglich, eine breite Palette und Vielfalt an genetischem Material einzukapseln. Sobald die Füllung im Körper ist, schüttet sie aus und veranlasst die Zelle, dieses Protein herzustellen – zum Beispiel das Spike-Protein für Covid-19-Impfstoffe oder normale Versionen eines mutierten Proteins zur Behandlung von Bluterkrankungen.

Es ist nicht so leicht. Das Ziel besteht darin, dass die Fettklumpen direkt zum Knochenmark gelangen, sich aber auf natürliche Weise in der Leber ansammeln. Um dieses Problem zu umgehen, fügte das Team der Oberfläche des Nanopartikels ein zusätzliches Protein namens Anti-CD117 hinzu, um Blutstammzellen als Zielort zu nutzen.

Als ersten Proof of Concept belud das Team die Lipidkügelchen mit mRNA, die ein Protein kodierte, das im Dunkeln hell leuchtet. Anschließend übergossen sie Blutstammzellen und ganzes Knochenmark von Mäusen in einer Petrischale mit den Nanokugeln. Wie erwartet rasten die Kugeln im Vergleich zu Lipid-Nanopartikeln ohne äußere Proteindekoration zu ihren Zielen und setzten ihren mRNA-Inhalt frei – was dazu führte, dass die Zellen im Dunkeln leuchteten.

Aber der eigentliche Test fand an lebenden Wirten statt. Das Team injizierte die Nanopartikel genetisch veränderten Mäusen, um die Ergebnisse einer bestimmten Art der Genbearbeitung zu „melden“ – im Grunde würden die Zellen, wenn es funktionierte, hellrot leuchten. Obwohl sich einige Blobs in der Leber festsetzten, lagerten sich viele im Knochenmark ein und gaben ihre Ladung ab. Insgesamt verfärbten sich mehr als 50 Prozent der Blutstammzellen rot.

Es mag nicht beeindruckend erscheinen, aber laut dem Team reicht der Grad der Bearbeitung aus, um viele Arten von Bluterkrankungen zu behandeln.

Ein einfacher Abschied

Die Konditionierung des Knochenmarks, um Platz für gesunde Zellen zu schaffen, ist ein notwendiger Teil der Behandlung. Im nächsten Schritt testete das Team mit seinen Designer-Nanopartikeln eine Alternative zur Chemotherapie.

Zellen sterben auf natürliche Weise. Der Prozess, Apoptose genannt – ein griechisches Wort, das das sanfte „Abfallen von Blättern“ bedeutet – entfernt beschädigte Zellen, um den Körper gesund zu halten. Apoptose ist ein streng regulierter Prozess mit mehreren Proteinauslösern und -inhibitoren.

Hier fanden die Wissenschaftler einen Auslöser für Apoptose und verpackten seinen genetischen Code als mRNA in Nanopartikeln – im Wesentlichen ein „Selbstzerstörungs“-Knopf. Sechs Tage nach der Injektion in Mäuse zerstörte die Behandlung einen Teil ihrer Blutstammzellen. Obwohl nicht vollständig, entspricht der Wert den Konditionierungswerten, die zur Korrektur einiger Bluterkrankungen erforderlich sind.

Gentechnisch veränderte Zellen, die „nur einen Bruchteil“ der Blutstammzellen im Knochenmark ersetzen, „könnten bei vielen Krankheiten einen erheblichen Nutzen bringen“, sagten Dr. Samuele Farrari und Luigi Naldini vom Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico in Italien, die nicht an der Studie beteiligt waren. Die Gentherapie könnte bei Bluterkrankungen „bahnbrechend“ sein, sagten sie.

Ein Paradigmenwechsel

Die Studie ist nicht die erste, die eine einzelne Impfung gegen Blutkrankheiten untersucht.

Anfang April, ein anderes Team verwendeten einen viralen Träger, dem seine krankheitsverursachenden Gene entzogen waren, um CRISPR-Editoren in Mäuse mit Sichelzellenanämie zu schleusen. Im Durchschnitt wurden 43 Prozent der beschädigten Zellen durch gesunde ersetzt. Der Nachteil? Obwohl virale Träger wirksam sind, erhöhen sie manchmal das Risiko einer Immunantwort, was Wissenschaftler dazu veranlasst, fettige Nanopartikel als alternatives Transportvehikel zu erforschen.

Die Hauptfrage ist: Funktioniert es?

Die einzige Antwort liefert vorerst ein Experiment mit Zellen, die von vier Menschen mit Sichelzellenanämie isoliert wurden. Durch die Anpassung der „Füllung“ des Nanopartikels entwickelte das Team ein CRISPR-Base-Editing-System, bei dem ein genetischer Buchstabe gegen einen anderen ausgetauscht wird, der auf die Quelle der Sichelzellenmutation abzielt. Durch die Behandlung wurden runde und gesunde rote Blutkörperchen verstärkt und kränkliche reduziert, so dass die behandelten Zellen einen nahezu perfekten Gehalt an gesunden Proteinen aufwiesen.

Für Dr. Hans-Peter Kiem von der University of Washington, der nicht an der Studie beteiligt war, sind die Ergebnisse „sehr faszinierend und spannend"

Das Team arbeitet daran, diese Nanopartikel in Mausmodellen der Sichelzellenanämie zu testen. In der Zwischenzeit müssen viele potenzielle Stolpersteine ​​ausgeräumt werden.

An erster Stelle stehen Dosierung und Sicherheit. Da ein großer Teil der Therapie trotz Homing-Proteinen in der Leber landet, kann es bei hohen Dosen zu Organschäden kommen.

Ein weiteres Problem ist die Spezifität, da es zu Fettklumpen kommen könnte wandern zu anderen Geweben mit dem gleichen Proteinziel. Dann stellt sich die Frage, wie gut die künstlichen Transplantate vertragen und wie sie möglicherweise im Körper mutieren oder sich weiterentwickeln.

Alles in allem sind die Menschen optimistisch. Auch wenn es „länger dauern wird“, sagte Dr. Daniel Anderson vom MIT, der nicht an der Studie beteiligt war: „Ich bin zuversichtlich, dass diese Art von Ansätzen zu Therapien für den Menschen führen wird.“

Bild-Kredit: Narupon Promvichai / Pixabay

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• Quelle: https://singularityhub.com/2023/08/01/a-new-gene-therapy-aims-to-cure-blood-disorders-with-just-one-shot/