CRISPR beendete das Jahr 2023 mit einem Paukenschlag.

In November, erhielt das Gen-Editing-Tool seine erste klinische Zulassung zur Behandlung von Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie im Vereinigten Königreich. Diese schmerzhaften Bluterkrankungen werden durch einen einzelnen genetischen Tippfehler verursacht, der die Form der Blutzellen verzerrt und ihre Fähigkeit, Sauerstoff zu liefern, einschränkt.

Einige Wochen später gab die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde grünes Licht für die Therapie von Sichelzellenanämie und wird voraussichtlich bis März nächsten Jahres über Beta-Thalassämie entscheiden. A European Medicines Agency Der Regulierungsausschuss folgte bald mit einer Befürwortung der Therapie, was darauf hindeutete, dass sie wahrscheinlich in ganz Europa verfügbar sein wird. Die Zustimmung sogar inspirierte einen Sketch on Saturday Night Live.

Die ganze Fanfare hat ihren Grund. CRISPR-Cas9 wurde erstmals als bakterieller Abwehrmechanismus entdeckt. In etwas mehr als einem Jahrzehnt seit ihrem ersten Test in menschlichen Zellen hat die Technologie das Gesicht der Biotechnologie verändert und uns Präzisionswerkzeuge zur Verfügung gestellt, mit denen wir den Bauplan des Lebens bearbeiten können.

Seit der Kartierung des menschlichen Genoms träumen Wissenschaftler davon, mutierte Gene durch gesunde zu ersetzen, um genetische Krankheiten zu heilen. In diesem Jahr hat CRISPR diese Vision verwirklicht. Casgevy, der neu zugelassene Geneditor, korrigiert genetische Pannen in Stammzellen, die aus dem Knochenmark von Patienten isoliert wurden. Bei der Rückführung in den Körper entstehen aus den bearbeiteten Stammzellen gesunde Blutzellen, die den gesamten Körper mit Sauerstoff versorgen.

Aber trotz seiner Ausgereiftheit weist CRISPR Probleme auf. Das Tool schneidet beide DNA-Stränge ab, was gefährliche Mutationen verursachen könnte – etwa solche, die krebsauslösende Gene aktivieren. Es könnte auch unbeabsichtigt nicht verwandte Teile des Genoms abschneiden und Nebenwirkungen auslösen.

CRISPR ist ein unbestreitbarer Durchbruch und es lohnt sich Nobelpreis. Aber vielleicht noch spannender ist die Tatsache, dass es sich lediglich um ein Werkzeug der ersten Generation handelt, das das Potenzial hat, die Biotechnologie auch in den kommenden Jahrzehnten weiter zu verändern.

Die Familie erweitern

Das CRISPR-Rezept besteht aus zwei Hauptbestandteilen: einem „Scheren“-Protein, das das Genom schneidet oder klaut, und einer „Bluthund“-RNA-Anleitung, um die Schere an das Zielgen zu binden. Das Variieren des Rezepts führt zu einer Welt von Gen-Editing-Tools, von denen jedes seine eigene Spezialität hat. Manche vertauschen einzelne genetische Buchstaben, andere schneiden einen DNA-Strang ab, anstatt beide zu zerhacken. Trotz des Rezepts ist das Endziel dasselbe: jeden Teil eines Genoms nach Belieben präzise zu bearbeiten.

In diesem Jahr hat sich CRISPR auch mit einem anderen Technologie-Star zusammengetan:künstliche Intelligenz– um die Grenzen der Genbearbeitung zu erweitern.

Wissenschaftler nutzten beispielsweise KI, um bestehende Tools zur Genbearbeitung zu optimieren. Maschinelles Lernen hat geholfen Off-Target-Effekte vorhersagen in CRISPR-Tools, die auf RNA statt auf DNA abzielen, was den therapeutischen Anwendungsbereich des Tools erweitert. Und ein auf AlphaFold basierender Algorithmus, der die Proteinstruktur vorhersagt, eingeheimst auf kleineren CRISPR-Protein-„Skalpellen“, die genetische Ausschnitte präziser machen. Die verkleinerten Gen-Editoren lassen sich auch einfacher verpacken und an ihr genomisches Ziel liefern.

KI erweiterte auch das bekannte Universum der CRISPR-Varianten. Durchsuchen riesiger Datenbanken mit genetischem Material aus exotischen Quellen – gesammelt von antarktischen Küsten bis hin zu Hundespeichel – ein Algorithmus entdeckt Hunderte potenzieller CRISPR-Varianten in Bakterien, die selten, aber stabil und effektiv für die Bearbeitung menschlicher Genome sind.

Überraschenderweise wurden beim Data Mining auch CRISPR-ähnliche Mechanismen gefunden ein weiterer Zweig des Lebens–Eukaryoten. Dazu gehören Pilze, Algen und Tiere, aber keine Bakterien, bei denen CRISPR erstmals entdeckt wurde. Diese als Fanzors bezeichneten Systeme ähneln CRISPR, verfügen jedoch über andere Komponenten. Frühe Studien haben gezeigt, dass Fanzors genetische Informationen in menschliche Zellen einfügen und löschen können, ohne dabei die benachbarte DNA oder RNA zu schädigen, und dass sie leicht umprogrammiert werden können, um auf bestimmte genomische Stellen abzuzielen.

Mit anderen Worten: Es gibt eine noch größere Welt an Werkzeugen zur Genbearbeitung, die darauf warten, erkundet zu werden.

Eine neue klinische Welle

Die bahnbrechende Zulassung für eine CRISPR-basierte Therapie bereitet den Weg für neuere Generationen der Technologie, einschließlich Base- und Prime-Editing.

Bei der im Jahr 2016 entwickelten Basenbearbeitung wird ein einzelner DNA-Strang geklaut, anstatt beide zu schneiden, wodurch die Wahrscheinlichkeit, dass unbeabsichtigte Teile abgeschnitten werden, weitaus geringer ist. Seitdem haben Wissenschaftler hat das „Scheren“-Protein umgestaltet um unerwünschte DNA-Schäden weiter zu minimieren und die Größe der Komponenten zu reduzieren, damit sie problemlos mit sicheren Viren oder Nanopartikeln in Zellen gelangen können.

In diesem Jahr wurde Base Editing mit der CAR-T-Therapie kombiniert – einer Behandlung, die die Immunzellen einer Person für den Kampf gegen Krebs stärkt. Hierbei werden die T-Zellen einer Person entfernt und so manipuliert, dass sie ihre Ziele besser aufspüren können. Ein ehrgeiziger Versuch nutzt Base Editing, um vier Gene in Immunzellen zu revidieren, um ihnen bei der Suche und Zerstörung von Tumorzellen bei Leukämie zu helfen.

Die Therapie ähnelt der von der FDA zugelassenen Casgevy-Therapie gegen Sichelzellenanämie, bei der Ärzte blutproduzierende Stammzellen außerhalb des Körpers extrahieren und bearbeiten müssen. Anschließend wird der Patient einer Behandlung unterzogen, bei der erkrankte Zellen aus dem Knochenmark entfernt werden, um Platz für die bearbeiteten Zellen zu schaffen. Aus diesen Stammzellen entstehen schließlich gesunde rote Blutkörperchen, die den Sauerstoff im ganzen Körper erhöhen und die Symptome lindern. Diese Art der Behandlung ist zwar lebensverändernd, aber langwierig und schwierig. Patienten müssen möglicherweise mindestens einen Monat in einem Krankenhaus verbringen, bevor die Therapie beginnt, was zu einer ohnehin schon exorbitanten Behandlungsrechnung führt.

Eine Alternative ist ein „One-and-Done“-Schuss.

Dieses Jahr in einem kleine klinische Studie Bei Menschen, die genetisch anfällig für gefährlich hohe Cholesterinwerte sind, reduzierte eine einzige Impfung mit Base-Editoren das arterienverstopfende Fett um 55 Prozent – ​​mit Ergebnissen, die möglicherweise ein Leben lang anhalten. Entwickelt von Verve-Therapeutika, ist die Studie die erste, bei der Base Editing beim Menschen für eine chronische Krankheit eingesetzt wird.

Im Gegensatz zu Krebstherapien, die stark auf die Biologie einer bestimmten Person zugeschnitten sind, handelt es sich bei der Behandlung um Standardbehandlungen, wodurch die Technologie möglicherweise zu geringeren Kosten einer breiten Masse zugänglich gemacht wird. Wissenschaftler erkunden ähnliche Therapien für Mukoviszidose, was die Lunge und das Verdauungssystem schädigt.

Mittlerweile strebt die Hauptredaktion auch nach klinischen Studien. Das im 2019Aufgrund ihrer beeindruckenden Präzision eroberte die Technologie die Genbearbeitung im Sturm. Seitdem haben Wissenschaftler das System optimiert, um seine Effizienz weiter zu steigern. Die Optimierung zahlt sich aus: Primäre Medizin, ein aus dem Erfinder der Methode hervorgegangenes Biotech-Unternehmen, startet eine erstklassige klinische Studie zur chronischen granulomatösen Erkrankung, einer Erbkrankheit, die die Fähigkeit des Körpers, Infektionen abzuwehren, verringert.

Von den Genen zum Epigenom

CRISPR ist als Gen-Editor bekannt und hat kürzlich seinen Anwendungsbereich auf die erweitert Epigenom– eine Familie von Mechanismen, die steuern, wann Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Es gibt bereits erste Erfolgsaussichten. In einer Studie an nichtmenschlichen Primaten ein Gen abschalten Der Einsatz epigenetischer Bearbeitung trug dazu bei, den gefährlichen Cholesterinspiegel zu senken, mit einer Wirkung, die fast ein Jahr anhielt.

Die Bearbeitung des Epigenoms hat seine Vorteile. Es ist wahrscheinlich weitaus sicherer als klassisches CRISPR, da es das Genom nicht direkt verändert. Es könnte auch chronische Infektionen wie Hepatitis B oder HIV unterdrücken, die auch ohne nennenswerte Symptome im Körper lauern.

Ohne Zweifel hat CRISPR einen wilden Lauf hinter sich. Da mehrere klinische Studien in Arbeit sind, steht ein weiteres Meilensteinjahr bevor. Als Erfinder des Prime-Editings Dr. David Liu sagte in 2019: „Das ist eher der Anfang als das Ende.“

Bild-Kredit: Sufyan / Unsplash

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• Quelle: https://singularityhub.com/2023/12/26/crispr-gene-editing-had-a-breakthrough-year-and-its-only-getting-started/