Das letzte Wollhaarmammut durchstreifte vor 4,000 Jahren die weite arktische Tundra. Ihre Gene leben noch heute in einem majestätischen Tier weiter – dem Asiatischen Elefanten.

Mit einer Ähnlichkeit von 99.6 Prozent in ihrer genetischen Ausstattung sind Asiatische Elefanten der perfekte Ausgangspunkt für einen mutigen Plan, das Mammut – oder etwas Ähnliches – vor dem Aussterben zu retten. Das Projekt, ins Leben gerufen von einem Biotechnologieunternehmen Kolossal im Jahr 2021 sorgte für großes Aufsehen wegen seines Mondschussziels.

Das gesamte Playbook klingt unkompliziert.

Der erste Schritt besteht darin, die Genome von Mammut und Elefant zu sequenzieren und zu vergleichen. Als nächstes werden Wissenschaftler die Gene identifizieren, die hinter den körperlichen Merkmalen stehen – langes Haar, Fettablagerungen –, die Mammuts das Gedeihen bei eisigen Temperaturen ermöglichten, und sie dann mithilfe von Genbearbeitung in Elefantenzellen einbauen. Schließlich wird das Team den Zellkern – der die DNA beherbergt – aus den bearbeiteten Zellen in ein Elefantenei übertragen und den Embryo in eine Leihmutter implantieren.

Das Problem? Asiatische Elefanten sind vom Aussterben bedroht und ihre Zellen – insbesondere Eier – sind schwer zu bekommen.

Letzte Woche hat die Firma meldete einen wichtigen Workaround. Zum ersten Mal wandelten sie Elefantenhautzellen in Stammzellen um, von denen jede das Potenzial hatte, sich in eine beliebige Zelle oder ein beliebiges Gewebe im Körper zu verwandeln.

Der Fortschritt macht es einfacher, die Ergebnisse der Genbearbeitung im Labor zu validieren, bevor man sich auf eine mögliche Trächtigkeit einlässt – die bei Elefanten bis zu 22 Monate dauert. Wissenschaftler könnten beispielsweise die manipulierten Elefantenstammzellen dazu bringen, sich in Haarzellen umzuwandeln, und sie auf Genveränderungen testen, die dem Mammut sein ikonisches dickes, warmes Fell verleihen.

Diese induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) waren aus Elefantenzellen besonders schwer herzustellen. Die Tiere „sind eine ganz besondere Spezies und wir haben gerade erst begonnen, an der Oberfläche ihrer grundlegenden Biologie zu kratzen“ sagte Dr. Eriona Hysolli, Leiterin der Biowissenschaften bei Colossal, in einem Pressemitteilung.

Da für diesen Ansatz lediglich eine Hautprobe eines Asiatischen Elefanten benötigt wird, trägt er wesentlich zum Schutz der gefährdeten Art bei. Die Technologie könnte auch den Schutz lebender Elefanten unterstützen, indem sie Zuchtprogramme mit künstlichen Eiern aus Hautzellen anbietet.

„Elefanten könnten den Preis bekommen, der am schwierigsten umzuprogrammieren ist“, sagte Dr. George Church, ein Harvard-Genetiker und Colossal-Mitbegründer, „aber zu lernen, wie man es trotzdem macht, wird vielen anderen Studien helfen, insbesondere zu gefährdeten Arten.“

Dreh die Uhr zurück

Vor fast zwei Jahrzehnten revolutionierte der japanische Biologe Dr. Shinya Yamanaka die Biologie, indem er reife Zellen in einen stammzellähnlichen Zustand zurückversetzte.

Die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Technik, die erstmals an Mäusen demonstriert wurde, erfordert nur vier Proteine, die zusammen als Yamanaka-Faktoren bezeichnet werden. Die umprogrammierten Zellen, die oft aus Hautzellen stammen, können sich unter weiterer chemischer Anleitung zu einer Reihe von Geweben entwickeln.

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), wie sie genannt werden, haben die Biologie verändert. Sie sind von entscheidender Bedeutung für den Prozess der Bildung von Gehirnorganoiden – Miniaturkügelchen aus Neuronen, die vor Aktivität sprühen – und können in Eizellen oder Frühmodelle hineingelockt werden menschliche Embryonen.

Die Technologie ist für Mäuse und Menschen gut etabliert. Nicht so bei Elefanten. „In der Vergangenheit waren zahlreiche Versuche, Elefanten-iPSCs zu erzeugen, erfolglos“, sagte Hysolli.

Die meisten Elefantenzellen starben bei der Behandlung mit der Standardrezeptur. Andere verwandelten sich in seneszierende „Zombie“-Zellen – lebten, waren aber nicht in der Lage, ihre üblichen biologischen Funktionen zu erfüllen – oder veränderten sich kaum von ihrer ursprünglichen Identität.

Weitere Nachforschungen fanden den Schuldigen: Ein Protein namens TP53. Das Protein ist für seine Fähigkeit bekannt, Krebs abzuwehren, und wird oft als genetischer Pförtner bezeichnet. Wenn das Gen für TP53 aktiviert wird, drängt das Protein präkanzeröse Zellen zur Selbstzerstörung, ohne ihre Nachbarn zu schädigen.

Leider behindert TP53 auch die Neuprogrammierung von iPSC. Einige der Yamanaka-Faktoren ahmen die ersten Stadien des Krebswachstums nach, was zur Selbstzerstörung veränderter Zellen führen kann. Elefanten haben stattliche 29 Kopien des „Beschützer“-Gens. Gemeinsam könnten sie Zellen mit mutierter DNA leicht zerquetschen, auch solche, deren Gene verändert wurden.

„Wir wussten, dass p53 eine große Sache werden würde“, sagte Church sagte New York Times.

Um den Gatekeeper zu umgehen, entwickelte das Team einen chemischen Cocktail, um die TP53-Produktion zu hemmen. Mit einer anschließenden Gabe der Reprogrammierungsfaktoren konnten sie die ersten Elefanten-iPSCs aus Hautzellen herstellen.

Eine Reihe von Tests zeigte, dass die transformierten Zellen wie erwartet aussahen und sich verhielten. Sie besaßen Gene und Proteinmarker, die häufig in Stammzellen vorkommen. Als man ihnen erlaubte, sich weiter zu einem Zellhaufen zu entwickeln, bildeten sie eine dreischichtige Struktur, die für die frühe Embryonalentwicklung entscheidend ist.

„Wir haben wirklich verzweifelt auf diese Dinge gewartet“, sagte Church sagte Natur. Das Team veröffentlichte seine Ergebnisse, die noch nicht begutachtet wurden, auf dem Preprint-Server bioRxiv.

Langer Weg voraus

Der aktuelle Plan des Unternehmens, das Mammut zurückzubringen, basiert auf Klontechnologien, nicht auf iPSCs.

Aber die Zellen sind als Stellvertreter für Elefanteneizellen oder sogar Embryonen wertvoll und ermöglichen es den Wissenschaftlern, ihre Arbeit fortzusetzen, ohne gefährdeten Tieren Schaden zuzufügen.

Sie können die neuen Stammzellen beispielsweise in Ei- oder Samenzellen umwandeln – bisher eine Meisterleistung nur bei Mäusen erreicht– zur weiteren genetischen Bearbeitung. Eine andere Idee besteht darin, sie direkt in embryoähnliche Strukturen umzuwandeln, die mit Mammutgenen ausgestattet sind.

Das Unternehmen prüft auch die Entwicklung künstliche Gebärmutter um dabei zu helfen, bearbeitete Embryonen zu ernähren und sie möglicherweise zur Entbindung zu bringen. Im Jahr 2017 brachte eine künstliche Gebärmutter ein gesundes Lamm zur Welt, und jetzt gibt es künstliche Gebärmutter auf dem Weg zu Versuchen am Menschen. Diese Systeme würden den Bedarf an Ersatzelefanten verringern und verhindern, dass ihre natürlichen Fortpflanzungszyklen gefährdet werden.

Da es sich bei der Studie um einen Vorabdruck handelt, wurden die Ergebnisse noch nicht von anderen Experten auf diesem Gebiet überprüft. Es bleiben viele Fragen offen. Behalten die umprogrammierten Zellen beispielsweise ihren Stammzellstatus bei? Können sie bei Bedarf in mehrere Gewebetypen umgewandelt werden?

Das ultimative Ziel von Colossal ist die Wiederbelebung des Mammuts. Aber Dr. Vincent Lynch von der University of Buffalo, der seit langem versucht, iPSCs aus Elefanten herzustellen, glaubt, dass dies zu Ergebnissen führen könnte eine größere Reichweite.

Elefanten sind bemerkenswert resistent gegen Krebs. Niemand weiß warum. Da den iPSCs der Studie das krebsschützende Gen TP53 fehlt, könnten sie den Wissenschaftlern dabei helfen, den genetischen Code zu identifizieren, der es Elefanten ermöglicht, Tumore zu bekämpfen, und möglicherweise auch für uns neue Behandlungsmethoden inspirieren.

Als nächstes hofft das Team, Mammutmerkmale – wie lange Haare und Fettablagerungen – in Zell- und Tiermodellen nachzubilden, die aus gentechnisch veränderten Elefantenzellen hergestellt werden. Wenn alles gut geht, werden sie eine Technik anwenden, wie sie zum Klonen des Schafes Dolly verwendet wurde, um die ersten Kälber zur Welt zu bringen.

Ob diese Tiere Mammuts genannt werden können, steht noch zur Debatte. Ihr Genom wird nicht genau mit dem der ausgestorbenen Art übereinstimmen. Darüber hinaus hängen die Biologie und das Verhalten von Tieren stark von Interaktionen mit der Umwelt ab. Seit dem Aussterben der Mammuts vor 4,000 Jahren hat sich unser Klima dramatisch verändert. Die arktische Tundra – ihre alte Heimat – schmilzt rapide. Können sich die auferstandenen Tiere an eine Umgebung gewöhnen, für die sie nicht geeignet waren?

Tiere lernen auch voneinander. Ohne ein lebendes Mammut, das einem Kalb zeigt, wie es sich in seinem natürlichen Lebensraum wie ein Mammut verhält, kann es völlig andere Verhaltensweisen annehmen.

Colossal hat einen allgemeinen Plan, um diese schwierigen Fragen anzugehen. In der Zwischenzeit werden die Arbeiten dazu beitragen, dass das Projekt vorankommt, ohne die Elefanten zu gefährden. nach Kirche.

„Das ist ein bedeutsamer Schritt“ sagte Ben Lamm, Mitbegründer und CEO von Colossal. „Jeder Schritt bringt uns unserem langfristigen Ziel näher, diese ikonische Art zurückzubringen.“

Bild-Kredit: Kolossale Biowissenschaften

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/03/12/colossal-creates-elephant-stem-cells-for-the-first-time-in-quest-to-revive-the-woolly-mammoth/