Die Leber filtert Blut, entgiftet Chemikalien und verstoffwechselt Medikamente. Hepatitis, Alkohol und primäre Lebererkrankungen sind häufige Ursachen für Leberschäden und können zu Narbenbildung führen, die als Fibrose bezeichnet wird. Langfristige Fibrose kann zu einer Verdickung des Lebergewebes führen, was wiederum zu anderen Problemen wie einem erhöhten Blutdruck in der Leber führt. Der als portale Hypertonie bekannte Bluthochdruck in der Leber bleibt oft unerkannt und kann tödlich sein.

Forscher der Medical University of South Carolina (MUSC), die sich mit Lebererkrankungen befassen, haben einen Mechanismus entschlüsselt, der die Aktivität der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) reguliert, einem Enzym, das Stickoxid (NO) produziert. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in der veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Scienceszeigten, dass Beta-Arrestin2 (Beta-Arr2) als Gerüstprotein zur Aktivierung von eNOS fungiert, was zu einer erhöhten NO-Synthese führt. Bei einer Leberschädigung sinkt der Beta-Arr2-Spiegel in den Epithelzellen, was zu einer Störung der NO-Synthese und einem Anstieg der portalen Hypertonie führt. Diese Forschung zeigt, dass Beta-Arr2 ein potenzielles therapeutisches Ziel ist.

„Die molekularen Mechanismen, die die eNOS-Funktion regulieren, sind komplex und variieren wahrscheinlich in Bezug auf Normalität und Erkrankung“, sagte Don C. Rockey, MD, Professor und Vorsitzender der medizinischen Abteilung am MUSC, der Leberfibrose und portale Hypertonie untersucht.

Das Rockey Lab konzentriert sich auf das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der portalen Hypertonie. Sinusoidale Endothelzellen (SECs) der Leber spielen eine entscheidende Rolle bei der Leberhomöostase. SECs steuern den Blutdruck und den Blutdruck durch die Produktion von NO, das von eNOS produziert wird. Es wurde vermutet, dass Beta-Arr2 als Signalmolekül eNOS beeinflusst, aber wie diese Proteine ​​interagieren, um die NO-Produktion zu beeinflussen, war unklar.

Die aktuelle Arbeit beschrieb die Rolle von Beta-Arr2 bei der Regulierung der eNOS-Aktivität. In normalen, gesunden SECs aktivierte Beta-Arr2 eNOS. Im Gegensatz dazu zeigten verletzte SECs eine signifikante Verringerung der Beta-Arr2-Spiegel und eine verminderte eNOS-Aktivität. Interessanterweise erhöhte die Überexpression von Beta-Arr2 die NO-Produktion sowohl in normalen als auch in verletzten SECs. Darüber hinaus wiesen Mäuse, denen Beta-Arr2 fehlte, eine signifikante Verringerung der Sinusoidfläche auf, was die physiologischen Auswirkungen einer verringerten eNOS-Aktivität verdeutlicht. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass Beta-Arr2 eine wichtige regulatorische eNOS-Aktivität ist.

Frühere Arbeiten aus dem Rockey-Labor haben gezeigt, dass das GPCR-Kinase-interagierende Protein-1 (GIT-1) ein wirksamer Aktivator von eNOS ist. Die Untersuchung der GIT-1-Lokalisierung ergab, dass GIT-1, Beta-Arr2 und eNOS alle gemeinsam in SECs lokalisiert sind. Wichtig ist, dass der Verlust von Beta-Arr2 die Aktivierung von GIT-1 und die anschließende Aktivierung von eNOS verhinderte. Daher fungiert Beta-Arr2 als Gerüstprotein, um die Aktivierung von GIT-1 und damit die Aktivierung von eNOS zu unterstützen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass gesunde SECs NO produzieren, indem sie Beta-Arr2 stimulieren, das dann ein Signalosom bildet, einen aktiven Proteinkomplex, der bei der Übertragung von Zellsignalen hilft, um GIT-1 zu aktivieren. Aktives GIT-1 wiederum aktiviert eNOS zur Produktion von Stickoxid. Im Gegensatz dazu ist bei einer Leberschädigung der Beta-Arr2-Spiegel verringert und dieser Signalweg ist gestört.

„Die große Botschaft ist, dass die eNOS-Signalübertragung komplex ist und durch mehrere Mechanismen gesteuert wird und nach einer Verletzung von Endothelzellen fehlreguliert wird“, sagte Rockey.

Als zentraler Bestandteil der eNOS-Signalachse hat Beta-Arr2 das Potenzial, ein neues therapeutisches Ziel für die Wiederherstellung der SEC-Funktion zu sein. Bevor jedoch ein potenzielles Therapeutikum in die Klinik gelangt, bleiben noch einige Fragen zur Biologie von Beta-Arr2 offen. Als Signalgerüst, das eNOS aktiviert, ist es wichtig zu bestimmen, welche anderen Proteine ​​mit Beta-Arr2 interagieren. Darüber hinaus untersucht das Rockey-Labor die Mechanismen, die die Lokalisierung und/oder Aktivität von Beta-Arr2 beeinflussen.

###

Über MUSC

MUSC wurde 1824 in Charleston gegründet und ist die älteste medizinische Fakultät im Süden sowie das einzige integrierte, akademische Zentrum für Gesundheitswissenschaften des Staates mit der einzigartigen Aufgabe, dem Staat durch Bildung, Forschung und Patientenversorgung zu dienen. Jedes Jahr bildet und schult MUSC mehr als 3,000 Studenten und 700 Bewohner an sechs Hochschulen: Zahnmedizin, Graduiertenstudien, Gesundheitsberufe, Medizin, Krankenpflege und Pharmazie. MUSC, der staatliche Spitzenreiter bei der Beschaffung biomedizinischer Forschungsgelder, erreichte im Geschäftsjahr 2018 einen neuen Höchstwert und brachte mehr als 276.5 Millionen US-Dollar ein. Informationen zu akademischen Programmen finden Sie unter http://musc.edu.

Als klinisches Gesundheitssystem der Medizinischen Universität von South Carolina ist MUSC Health bestrebt, die bestmögliche Patientenversorgung zu bieten und Generationen kompetenter, mitfühlender Gesundheitsdienstleister für die Menschen in South Carolina und darüber hinaus auszubilden. MUSC Health besitzt rund 1,600 Betten, mehr als 100 Kontaktstellen, das MUSC College of Medicine, den Arztpraxisplan und fast 275 Telegesundheitsstandorte und besitzt und betreibt acht Krankenhäuser in den Grafschaften Charleston, Chester, Florenz, Lancaster und Marion. Im Jahr 2019 ernannte US News & World Report MUSC Health zum fünften Mal in Folge zum Krankenhaus Nr. 1 in South Carolina. Weitere Informationen zu klinischen Patientendiensten finden Sie unter http://muschealth.org.