لم يكن عام 2019 عامًا جيدًا بالنسبة لبرامج الكبد الدهني في جلعاد. كان احتماله الرئيسي أسوأ من العلاج الوهمي في دراسات المرحلة الثالثة ، وليس واحدة ، بل اثنتان ، في حين أن علاجاته المركبة أيضًا لم تصل إلى المرحلة الثانية. إلا أنه لا يترك هذه الجهود تذهب سدى ، على الرغم من ذلك - في الدراسات التي قدمت في مؤتمر الكبد الدولي الافتراضي لهذا العام وجلعاد وشريكتها باثاي يقترحون إدخال تحسينات على تطوير عقار ناش.
يتضمن ذلك تطوير علاجات مركبة لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) ، بالإضافة إلى استخدام طرق التعلم الآلي لتقييم صور خزعة الكبد ، وهي حاليًا المعيار الذهبي لتشخيص التهاب الكبد الدهني غير الكحولي.
قدمت جلعاد البيانات الكاملة من ATLAS ، وهي دراسة المرحلة 2 ب التي اختبرت firsocostat ، وهو مثبط ACC ، و cilofexor ، ناهض FXR ، بمفردها وبالاقتران مع بعضها البعض ، وكذلك مع selonsertib ، مثبط ASK1 الذي فشل في دراستين من المرحلة الثالثة أخيرًا عام. لم تتغير الوجبات الجاهزة الرئيسية من الكشف الرئيسي في ديسمبر الماضي - لم تتغلب أي من العلاجات أو المجموعات على الدواء الوهمي في الحد من ندبات الكبد كما تم قياسها بواسطة الخزعة - لكن الشركة شاركت بعض التفاصيل الإضافية.
حققت تركيبة cilofexor-firsocostat أفضل أداء على نقطة النهاية الأولية ، حيث تم التخلص من تندب الكبد دون تفاقم التهاب الكبد الدهني غير الكحولي في 21٪ من المرضى الذين يعانون من تليف متقدم ، ولكنها لم تتغلب على الدواء الوهمي بهامش عريض بما يكفي ليتم اعتبارها ناجحة. قال الدكتور روهيت لومبا ، الذي قدم النتائج ، أن ذلك قد يكون نتيجة لصغر حجم الدراسة.
ذات صلة: ILC: البحث عن علاج وظيفي أثناء محاربة المنافسين ، Vir و Alnylam بعد نظرة خاطفة على بيانات hep B
بالبحث ، وجدت الدراسة أن تركيبة cilofexor-firsocostat كانت "أفضل بكثير" من العلاج الوهمي في تقليل تصلب الكبد. بعد 48 أسبوعًا من العلاج ، شهد 45٪ من المرضى الذين تناولوا العلاج الوهمي انخفاضًا بنسبة 25٪ في تصلب الكبد الذي تم قياسه بواسطة FibroScan ، وهو اختبار يعتمد على الموجات فوق الصوتية ، مقابل 20٪ من مرضى العلاج الوهمي. كما تغلب على الدواء الوهمي في تقليل المؤشرات الحيوية للكبد الدهني ، بما في ذلك ارتفاع إنزيمات الكبد والأحماض الصفراوية ، وكذلك تقليل التهاب الكبد (57٪ مقابل 29٪) ، مما دفع الباحثين إلى اقتراح "دراسات مستقبلية للعلاجات المركبة للتليف المتقدم بسبب NASH. لها ما يبررها ".
قال روب مايرز ، العضو المنتدب ، الذي يقود الأبحاث السريرية لمرض التليف الخماسي في جلعاد: "هناك سببان رئيسيان نعتقد أن النهج المركب قد يكون هو الأمثل لهذا المرض". "الأول هو بيولوجيا المرض - هناك مسارات متعددة تلعب ؛ إنه ليس مجرد مرض تسببه إهانة واحدة مثل الفيروس ... السبب الثاني هو أن مجموعة مرضى NASH غير متجانسة تمامًا ، وبالتالي فمن المرجح أن المركبات التي تستهدف آلية واحدة من المرجح أن تفيد مجتمعًا واحدًا ، بينما قد تكون آلية أخرى أفضل في مجموعة سكانية مختلفة ".
ذات صلة: "تأرجح آخر ، خطأ آخر" لـ Gilead بينما يتخبط مزيج NASH في المرحلة 2
إلى جانب متابعة العلاجات التي تصيب العديد من دوافع NASH ، يمكن لصانعي الأدوية في الفضاء الاستفادة من التحسينات في خزعة الكبد. ليس سراً أن خزعة الكبد هي مقياس شخصي للمرض - تعتمد نتائج اختصاصي علم الأمراض على جزء الكبد المأخوذ منه وعلى خبرة أخصائي علم الأمراض. علاوة على ذلك ، يمكن أن تختلف النتائج بين أخصائيي علم الأمراض وحتى نفس أخصائي علم الأمراض يمكن أن يُظهر نتائج مختلفة في أيام مختلفة.
تعمل جلعاد وباثاي على مناهج التعلم الآلي التي يمكن أن تأخذ هذا التباين من خزعة الكبد. قدم الثنائي ملصقات متعددة توضح أن نماذج PathAI يمكنها تقييم علامات مرض الكبد بدقة وبشكل متكرر في صور الخزعة والتنبؤ بالمرضى الذين من المحتمل أن يروا مرضهم يتفاقم.
لم يتم تصميم النماذج لحل الجوانب السلبية الأخرى للخزعة ، مثل طبيعتها الغازية ، أو حقيقة أنها تفكر فقط في شريحة ضيقة من الكبد: "لا يمكننا حل الجزء الغازي" ، قال الرئيس التنفيذي لشركة PathAI آندي بيك. "ولكن يمكننا استخراج أكبر قدر ممكن من المعلومات المفيدة طبيًا من كل خزعة باستخدام التعلم الآلي."
"في سياق ATLAS ، لم تكن المعدلات التي تم تقييمها لتحسن التليف استنادًا إلى قراءة علماء الأمراض المركزيين ذات دلالة إحصائية ... باستخدام مناهج التعلم الآلي ، تمكنا من رؤية انخفاض كبير في التليف ، بالإضافة إلى تحول من أنماط التليف المتقدمة إلى قال مايرز: "أنماط تليف أقل تقدمًا".
وأضاف: "إنه يشير إلى أننا نشهد بالفعل تراجعًا في التليف ربما لم يتم التقاطه من خلال التدريج التقليدي بسبب عدم الحساسية".
ذات صلة: AASLD: تريد جلعاد تحريك الإبرة لعلاجات الكبد الدهني
تأمل جلعاد وباثاي في الحصول على اعتماد مناهج التعلم الآلي لاستخدامها في التجارب السريرية. إنهم يستخدمون بالفعل مثل هذه النماذج ، بالطبع ، لكن المنظمين ما زالوا يستخدمون الخزعة التقليدية - أي الصور التي يقرأها البشر - كنقطة نهاية في دراسات NASH.
قال بيك إن PathAI تعمل مع شركاء الصناعة و FDA للعمل من أجل دمج التعلم الآلي في نقاط نهاية NASH هذه. ويأمل أن يصبح التعلم الآلي هو المعيار الجديد لكيفية قياس علم الأمراض في غضون العامين المقبلين.
بالنسبة لخط أنابيب NASH الخاص بشركة Gilead ، تختبر الشركة مجموعة cilofexor-firsocostat جنبًا إلى جنب مع semaglutide لعقار Novo Nordisk GLP-1.
قال مايرز: "نواصل تحليل البيانات من دراسة أطلس ، بالإضافة إلى الدراسات الأخرى الجارية لدينا ، على سبيل المثال ، تعاوننا الدراسي مع نوفو نورديسك". "نواصل تقييم تلك البيانات ونناقش مع المنظمين المسار الأمثل للمضي قدمًا لهذه العلاجات."
