وصلت سيشيل فوس في سبتمبر 2019 كأحدث أستاذ مساعد في قسم علم الأحياء. يستخدم مختبرها في المبنى 68 المجهر الإلكتروني المبرد (cryo-EM) ، وبلورات الأشعة السينية ، والكيمياء الحيوية ، وعلم الوراثة لدراسة كيفية تنظيم الحمض النووي والبروتينات المرتبطة به داخل الخلية. حصلت فوس على درجة الدكتوراه من جامعة كاليفورنيا في بيركلي ، وأكملت أبحاثها بعد الدكتوراه في معهد ماكس بلانك للكيمياء الحيوية في ألمانيا. جلست لمناقشة بحثها في علم الأحياء البنيوي ، ولماذا من المهم جدًا فهم الحمض النووي كبنية مادية.

Q: البحث الخاص بك عن البروتينات التي تضغط الحمض النووي بحيث يمكن وضعها داخل عضية خلوية تسمى النواة. كيف ينظم الجينوم نفسه بأشكال مختلفة لأداء وظائف مختلفة في الخلية ، ولماذا تعتبر هذه عملية مهمة علينا أن نفهمها؟

A: إذا أخذنا كل الحمض النووي داخل خلية بشرية واحدة وقمنا بتمديده من طرف إلى طرف ، فسيمتد طوله إلى مترين. ولكن يجب أن تتناسب مع النواة ، التي يبلغ عرضها بضع ميكرونات فقط. إنه في الأساس يشبه ربط خط الصيد من هنا إلى نيو هافن ومحاولة وضعه في كرة القدم. هذا ليس بالأمر السهل القيام به. هناك الكثير من البروتينات التي تضغط الجينوم إما عن طريق لف الحمض النووي حولها أو عن طريق تشكيل حلقات في الحمض النووي.

من أجل نسخ الحمض النووي أو نسخه لصنع بروتين ، يجب أن تكون الآلية الجزيئية للخلية قادرة على الوصول إليه وقراءته. اعتمادًا على كيفية تغليف الحمض النووي وتنظيمه ، ستكون الجينات المختلفة أكثر سهولة من غيرها. في الخلايا الجذعية ، يمكن تشغيل أي جين بشكل أساسي. ولكن عندما تبدأ الخلايا في التمايز إلى خلايا الكلى وخلايا الكبد وما إلى ذلك ، يمكن فقط تشغيل الجينات الخاصة بهذه الوظائف. كل خلية لديها مجموعتها الخاصة من البروتينات التي تجعلها خاصة ، ومعظم هذا التنظيم يحدث على مستوى تعبير الحمض النووي الريبي.

يريد مختبرنا فهم كيفية تأثير تنظيم الحمض النووي على التعبير الجيني على المستوى الذري. هذا يصل إلى جوهر كيف تصبح الخلية الجذعية نوعًا معينًا من الخلايا ، وماذا يحدث عندما تسوء هذه البرامج. بدون النوع الصحيح من الضغط ، يمكن أن يكون لديك أنماط ظاهرية للسرطان ، لأن الأشياء لا تعمل ، أو تعتقد خلية أنها خلية جذعية مرة أخرى وتنقسم بسرعة كبيرة. تشارك العديد من البروتينات التي ندرسها إما في اضطرابات النمو أو السرطانات. إذا لم نفهم بيولوجيتهم الأساسية ، فمن الصعب جدًا التوصل إلى طرق معقولة لعلاج هذه الأمراض.

Q: ماذا عن علم الأحياء البنيوي الذي جذبك خلال حياتك المهنية المبكرة؟

A: عندما بدأت الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا في بيركلي ، لم يكن لدي اهتمام كبير بعلم الأحياء البنيوي. اعتقدت أنني كنت أرغب في دراسة مناعة الأحماض النووية ، وقمت بأول دورة مختبرية مع جينيفر دودنا ، واحدة من الكيميائيين الحيويين الذين كان لهم دور فعال في تطوير CRISPR-Cas9 كأداة لتحرير الجينات. قد يبدو وكأنه أول شخص مضحك يقوم بالتناوب معه إذا كنت تقوم بمناعة ، لكن CRISPR هو في الأساس نظام مناعي جرثومي ، وذهبت إلى مختبرها لمجرد رؤية طريقة مختلفة تمامًا لعرض علم المناعة. خلال هذا الدور ، وقعت في حب علم البلورات. ما هو جميل في هذه التقنية هو أنها توضح لنا كيف تتواصل الذرات المختلفة مع بعضها البعض ، وكيف يمكن لجزيء واحد أن يتفاعل مع جزيء آخر.

بالنسبة لبقية دوراتي كطالب دراسات عليا ، أجريت بحثًا في مختبرات الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الهيكلية ، وانتهى بي الأمر إلى الانضمام إلى مختبر جيمس بيرغر ، الذي قام بمزيج من الاثنين. عملت على فئة من الإنزيمات تسمى توبويزوميراز التي ترتبط بالحمض النووي وتفكك الحمض النووي عندما تتشابك. تمكنت من حل عدد من الهياكل المثيرة للاهتمام للغاية ، والقيام بالكيمياء الحيوية وعلم الوراثة في نفس الوقت.

خلال مرحلة ما بعد الدكتوراه ، درست بوليميراز RNA الثاني ، وهو الإنزيم الذي يجعل جميع الرناوات التي تتحول إلى بروتينات في الخلية وتحدد هوية الخلية. أردت أن أعرف كيف يتم تنظيمه بعد مرحلة بدء النسخ. لن يتبلور أحد البروتينات التي كنت أعمل بها ، وكان علينا أن نبتكر بعض الطرق الأخرى لرؤيتها. لذا لجأنا إلى cryo-EM ، التي أصبحت للتو تقنية عالية الدقة - يمكننا بالفعل رؤية الذرات تلامس بعضها البعض! كان هذا بمثابة تغيير في اللعبة بالنسبة لي. إذا أخبرتني في بداية الدكتوراه أن هذه التقنيات يمكن أن تصبح مركزية لبحثي ، كنت سأقول لك أنه لا توجد طريقة يمكن أن يحدث ذلك. لكن الحياة لها مفاجآت.

Q: كيف تساعدك خبرتك في علم الوراثة والكيمياء الحيوية في حل المشكلات الهيكلية؟

A: أنا بالتأكيد لست متوسط ​​عالم الأحياء الهيكلي - أستخدم أدوات هيكلية لتطوير علم الوراثة الذي أريد القيام به. يستخدم مختبري علم الوراثة لإبلاغ معقدات البروتين التي نريد أن ننظر إليها ، ثم نستخدم cryo-EM و x-ray crystallography لفهم كيف تؤثر هذه البروتينات بالفعل على RNA polymerase II. مع ما نتعلمه عن البنية ، يمكننا العودة واستخدام الأساليب الوراثية المستهدفة لإزالة تلك البروتينات من الجينوم ومعرفة ما يحدث للتعبير الجيني في خلايا معينة. لدي أيضًا مشروعات سنقوم فيها بإجراء فحص جيني أولاً ، ثم نستخدم تقنيات علم الأحياء والكيمياء الهيكلية للحصول على مزيد من المعلومات. البحث يشبه حلقة تغذية مرتدة عملاقة. أنت بحاجة إلى كل هذه المنظورات لفهم النظام بأكمله حقًا.