لقاحات السرطان العلاجية هي شكل من أشكال العلاج المناعي الذي لا يمكنه تدمير الخلايا السرطانية لدى المرضى فحسب، بل يمنع السرطان من العودة والانتشار. تتم دراسة لقاحات علاجية متعددة للسرطان في التجارب السريرية، ولكن على الرغم من وعدها، إلا أنها لا تستخدم بشكل روتيني حتى الآن من قبل أطباء الأورام السريريين لعلاج مرضاهم. 

المكون المركزي للقاحات السرطان العلاجية هو مولد المضاد، والتي يتم إنتاجها بشكل تفضيلي أو إنتاجها حديثًا (المستضدات الجديدة) بواسطة الخلايا السرطانية وتمكن الجهاز المناعي للمريض من البحث عن الخلايا السرطانية وتدميرها. في معظم الحالات، لا تستطيع هذه المستضدات العمل بمفردها وتحتاج إلى مساعدة الجزيئات المساعدة التي تطلق إشارة إنذار عامة في الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا المقدمة للمستضد (APCs). تقوم APCs باستيعاب كل من جزيئات المستضد والجزيئات المساعدة وتقديم المستضدات لأنواع مختلفة من خلايا T. ثم تقوم تلك الخلايا التائية بشن هجوم فوري ضد الورم، أو الحفاظ على ذاكرة طويلة الأمد للورم للدفاع في المستقبل.

تعتمد فعالية لقاح السرطان على مستوى ومدة "الإنذار" الذي يمكن أن تطلقه المواد المساعدة في الـ APCs. في السابق، وجد الباحثون أن توصيل جزيئات المواد المساعدة والمستضدات إلى APCs في وقت واحد باستخدام الهياكل النانوية مثل DNA origami يمكن أن يزيد من تنشيط APC. ومع ذلك، لم تقم أي من هذه الأساليب بالتحقيق بشكل منهجي في كيفية تأثير عدد الجزيئات المساعدة وترتيبها النانوي على المناعة الموجهة للورم. 

الآن، قام فريق بحث في معهد ويس بجامعة هارفارد، ومعهد دانا فاربر للسرطان (DFCI)، وكلية الطب بجامعة هارفارد (HMS)، والمعهد الكوري للعلوم والتكنولوجيا (KIST) بإنشاء منصة أوريغامي للحمض النووي تسمى DoriVac، والتي جوهرها المكون عبارة عن بنية نانوية مربعة الشكل ذاتية التجميع. على وجه واحد من الكتلة المربعة، يمكن ربط أعداد محددة من الجزيئات المساعدة بأنماط نانوية دقيقة للغاية وقابلة للضبط، في حين يمكن للوجه المقابل ربط مستضدات الورم. وجدت الدراسة أن جزيئات المادة المساعدة المعروفة باسم CpG متباعدة تمامًا بمقدار 3.5 نانومتر عن بعضها البعض مما أدى إلى التحفيز الأكثر فائدة للخلايا التائية المتقدمة التي تسببت في ظهور صورة مرغوبة للغاية للخلايا التائية، بما في ذلك تلك التي تقتل الخلايا السرطانية (الخلايا التائية السامة للخلايا)، تلك التي تسبب التهابًا مفيدًا (الخلايا التائية المستقطبة Th-1)، وتلك التي توفر ذاكرة مناعية طويلة المدى للورم (خلايا الذاكرة التائية). مكنت لقاحات DoriVac الفئران الحاملة للورم من التحكم بشكل أفضل في نمو الأورام والبقاء على قيد الحياة لفترة أطول بكثير من فئران التحكم. والأهم من ذلك، أن تأثيرات DoriVac تتضافر أيضًا مع تأثيرات مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي علاج مناعي ناجح للغاية يستخدم بالفعل على نطاق واسع في العيادة. تم نشر النتائج في مجلة Nature Nanotechnology.

قال وليام شيه، عضو هيئة التدريس الأساسي في Wyss، الحاصل على دكتوراه، والذي قاد فريق معهد Wyss: "تدمج تكنولوجيا لقاح DNA Origami الخاص بـ DoriVac بين قدرات تكنولوجيا النانو المختلفة التي قمنا بتطويرها على مر السنين مع المعرفة المتعمقة حول العمليات المناعية التي تقمع السرطان". جنبا إلى جنب مع المؤلف الأول يانغ (كلير) تسنغ، دكتوراه في الطب، دكتوراه. "نحن نتصور أنه في المستقبل، يمكن تحميل المستضدات المحددة في المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من الأورام بسرعة على أوريغامي الحمض النووي الجاهز المحتوي على المواد المساعدة لتمكين لقاحات السرطان الشخصية عالية الفعالية والتي يمكن إقرانها بمثبطات نقاط التفتيش المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء في العلاجات المركبة. "

شيه هو أيضًا أستاذ في قسم بيولوجيا السرطان في HMS وDFCI، وكبعض المؤلفين الآخرين، عضو في مركز "الهندسة المناعية لتحسين العلاج المناعي" (i3) الممول من المعاهد الوطنية للصحة ومقره في Wyss. 

الأساس المنطقي لأوريغامي الحمض النووي

إن المادة المساعدة CpG عبارة عن شريط اصطناعي من الحمض النووي يتكون من أشكال نيوكليوتيدات CpG المتكررة التي تحاكي المادة الوراثية من مسببات الأمراض البكتيرية والفيروسية التي تغزو الخلايا المناعية. مثل نظيراتها الطبيعية، ترتبط المواد المساعدة لـ CpG بـ "مستقبل خطر" يسمى TLR9 في الخلايا المناعية، والذي بدوره يؤدي إلى استجابة مناعية التهابية (فطرية) تعمل بالتنسيق مع الاستجابة المناعية (التكيفية) المستحثة بالمستضد. 

"لقد علمنا من العمل السابق أنه لتحفيز استجابات التهابية قوية، تحتاج مستقبلات TLR9 إلى تقليص حجمها وتجميعها في مجمعات متعددة القسيمات مرتبطة بجزيئات CpG متعددة. "إن المسافات النانوية بين مجالات ربط CpG في مجموعات TLR9 الفعالة التي كشف عنها التحليل الهيكلي تقع مباشرة في نطاق ما افترضنا أنه يمكننا عكسه مع هياكل DNA الورقية التي تقدم جزيئات CpG متباعدة بدقة". وقت الدراسة وهو الآن أحد كبار العلماء في DFCI وكلية الطب بجامعة هارفارد (HMS). بالإضافة إلى شيه، تم إرشاد تسنغ أيضًا في المشروع من قبل كبار المؤلفين جو هي ريو، دكتوراه، باحث رئيسي في KIST، وعضو هيئة التدريس الأساسي المؤسس في Wyss ديفيد موني، دكتوراه، وهو أيضًا أستاذ في جامعة هارفارد. كلية جون إيه بولسون للهندسة والعلوم التطبيقية (SEAS)، وأحد الباحثين الرئيسيين في مركز i3. 

قام تسنغ وفريقه بتصنيع لقاحات DoriVac التي تم فيها تباعد أعداد مختلفة من خيوط CpG بمسافة 2.5 أو 3.5 أو 5 أو 7 نانومتر عن بعضها البعض على وجه واحد من الكتلة المربعة، وتم ربط مستضد نموذجي بالوجه المقابل. لقد قاموا بحماية هياكلهم من التدهور في الجسم باستخدام طريقة التعديل الكيميائي التي طورتها مجموعة شيه في وقت سابق. عندما تم استيعاب لقاحات DoriVac بواسطة أنواع مختلفة من APCs، بما في ذلك الخلايا الجذعية (DC)، التي تنظم استجابات الخلايا التائية الموجهة للورم، فقد حسنت لقاحات DoriVac من امتصاص المستضدات مقارنة بالضوابط التي تتكون من جزيئات المستضد الحرة. أنتج تباعد CpG بمقدار 3.5 نانومتر أقوى الاستجابات وأكثرها فائدة في APCs، وتفوق بشكل كبير على لقاح التحكم الذي يحتوي فقط على جزيئات CpG المجانية. وقال تسنغ: "لقد كنا متحمسين عندما اكتشفنا أن لقاح DoriVac قد أدى بشكل تفضيلي إلى حالة تنشيط مناعية تدعم المناعة المضادة للورم، وهو ما يريد الباحثون عمومًا رؤيته في لقاح جيد". 

إلى جانب التباعد، فإن أعداد جزيئات CpG في لقاحات DoriVac مهمة أيضًا. اختبر الفريق لقاحات تحتوي على ما بين 12 إلى 63 جزيء CpG متباعدة بشكل مثالي، ووجد أن 18 جزيء CpG توفر أفضل تنشيط لـ APC. وهذا يعني أن نهجهم يمكن أن يساعد أيضًا في الحد من جرعة جزيئات CpG وبالتالي تقليل الآثار الجانبية السامة الملحوظة بشكل شائع مع المواد المساعدة.

مكتسب في (الورم) ترجمة

والأهم من ذلك، هؤلاء المختبر الاتجاهات المترجمة ل في الجسم الحي نماذج ورم الفأر. عند حقنها بشكل وقائي تحت جلد الفئران، تراكمت لقاحات DoriVac في العقد الليمفاوية الأقرب حيث قامت بتحفيز الخلايا DC. لقاح محمل ب سرطان الجلد منع المستضد نمو خلايا سرطان الجلد العدوانية التي تم حقنها لاحقًا. في حين أن جميع الحيوانات الخاضعة للمراقبة قد استسلمت للسرطان بحلول اليوم 42 من التجربة، فإن الحيوانات المحمية بواسطة DoriVac كانت جميعها على قيد الحياة. تمنع لقاحات DoriVac أيضًا نمو الورم في الفئران التي كان فيها تكوين أورام سرطان الجلد جاريًا بالفعل، مع تباعد 3.5 نانومتر من 18 جزيء CpG مما يوفر مرة أخرى أقصى قدر من التأثيرات على الخلايا DC وT، وأقوى انخفاض في نمو الورم.

بعد ذلك، تساءل الفريق عما إذا كانت لقاحات DoriVac يمكنها أيضًا تعزيز الاستجابات المناعية التي تنتجها "المستضدات الجديدة" الصغيرة التي تظهر في أورام سرطان الجلد. تعتبر المستضدات الجديدة أهدافًا مثالية لأنها تُصنع حصريًا بواسطة الخلايا السرطانية. ومع ذلك، فهي في كثير من الأحيان ليست ذات قدرة عالية على توليد المناعة، مما يجعل المواد المساعدة عالية الفعالية مكونًا مهمًا في لقاحات المستضدات المستحدثة. وقد مكّن لقاح DoriVac المخصص بأربعة مستضدات جديدة الباحثين من قمع نمو الورم بشكل كبير في الفئران التي أنتجت المستضدات المستحدثة.

أخيرًا، تساءل الباحثون عما إذا كان بإمكان DoriVac أن يتضافر مع علاج نقطة التفتيش المناعية، الذي يعيد تنشيط الخلايا التائية التي تم إسكاتها في الأورام. في الفئران، أدى العلاجان معًا إلى التراجع التام لأورام سرطان الجلد، ومنعها من النمو مرة أخرى عندما تعرضت الحيوانات لنفس الخلايا السرطانية مرة أخرى بعد أربعة أشهر. وقد قامت الحيوانات ببناء ذاكرة مناعية للورم. حصل الفريق على كفاءة تطعيم مماثلة في نموذج سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران.

نعتقد أن قيمة DoriVac في تحديد نقطة جيدة في توصيل المواد المساعدة وتعزيز توصيل وتأثيرات المستضدات المقترنة يمكن أن تمهد الطريق للقاحات سرطانية سريرية أكثر فعالية لاستخدامها في المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة من أنواع السرطان.

يانغ (كلير) تسنغ، دكتوراه في الطب، دكتوراه، المؤلف الأول

يقوم الفريق حاليًا بترجمة منصة DoriVac نحو تطبيقها السريري، والذي يدعمه تقييم الدراسة لتوزيع اللقاح والأجسام المضادة الموجهة للقاح في الفئران، بالإضافة إلى السيتوكينات التي تنتجها الخلايا المناعية استجابة للقاحات في الجسم الحي. 

"تعد منصة DoriVac أول مثال لنا على كيف يمكن أن يؤدي سعينا لما نسميه الروبوتات الجزيئية - الجزيئات الاصطناعية المستوحاة بيولوجيًا والتي لها شكل ووظيفة قابلة للبرمجة - إلى علاجات جديدة وقوية تمامًا. تفتح هذه التكنولوجيا طريقًا جديدًا تمامًا لتطوير لقاحات مصممة بخصائص مصممة خصيصًا لمواجهة تحديات سريرية محددة. قال دونالد إنجبر، المدير المؤسس لمعهد ويس، الحاصل على دكتوراه في الطب، وهو أيضًا أستاذ جودا فولكمان لبيولوجيا الأوعية الدموية في HMS ومستشفى بوسطن للأطفال، وأستاذ هانسيورج ويس: "نأمل أن نرى ترجمتها السريعة إلى العيادة". الهندسة الحيوية في SEAS.

المؤلفون الآخرون في الدراسة هم أوليفيا يونغ، كريستوفر وينترسنجر، فرانسيس أناستاساكوس، جيمس ماكدونالد، جيورجيا إيسينيلي، ماكسينس ديلاتشيري، ميغيل سوبرال، هايكينج باي، أماندا جرافلين، أندينا فيرنت، ميليندا سانشيز، كاثلين موليجان، يونججين تشوي، توماس فيرانتي، ديرين كيسكين. وجيفري فيل ودونا نيوبيرج وكاثرين وو وإيك تشان كوون. تم تمويل الدراسة من قبل مشروع التحقق من صحة معهد Wyss وبرامج مشروع المعهد، وبرنامج كلوديا آدامز بار في DFCI، والصندوق الكوري للطب التجديدي (الجائزة رقم 21A0504L1)، وبرنامج البحوث الداخلية لـ KIST (الجائزة رقم 2E30840)، والمعاهد الوطنية للصحة ( ضمن مركز i3 الذي يدعم منحة U54 (الجائزة رقم CA244726-01).

• محتوى مدعوم من تحسين محركات البحث وتوزيع العلاقات العامة. تضخيم اليوم.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. تمكين نفسك. الوصول هنا.
• أفلاطونايستريم. ذكاء Web3. تضخيم المعرفة. الوصول هنا.
• أفلاطون كربون، كلينتك ، الطاقة، بيئة، شمسي، إدارة المخلفات. الوصول هنا.
• أفلاطون هيلث. التكنولوجيا الحيوية وذكاء التجارب السريرية. الوصول هنا.
• المصدر https://www.news-medical.net/news/20240315/DNA-origami-vaccine-DoriVac-paves-way-for-personalized-cancer-immunotherapy.aspx