في مطلع القرن العشرين، لاحظ الدكتور ألويس الزهايمر تغيرات غريبة في دماغ تمت إزالته حديثًا. كان هذا الدماغ يخص امرأة تبلغ من العمر 20 عامًا فقدت ذاكرتها تدريجيًا وواجهت صعوبة في النوم، وزيادة العدوانية، وفي نهاية المطاف جنون العظمة.
تحت المجهر، كان دماغها مليئًا بتشابكات من كتل البروتين. ومن الغريب أن فقاعات الدهون اللامعة تراكمت أيضًا داخل خلايا الدماغ، لكنها لم تكن خلايا عصبية، بل خلايا الدماغ التي تشتعل بالكهرباء وتشكل أساس أفكارنا وذكرياتنا. وبدلا من ذلك، تتراكم الأكياس الدهنية في خلايا الدماغ الداعمة التي تسمى الخلايا الدبقية.
لقد اعتقد العلماء منذ فترة طويلة أن مجموعات البروتين السامة تؤدي إلى مرض الزهايمر أو تؤدي إلى تفاقمه. لقد باءت عقود من العمل الهادف إلى تفكيك هذه التكتلات بالفشل في الغالب، مما أكسب هذا المسعى لقب "مقبرة الأحلام". لقد كان هناك فوز مؤخرا. في أوائل عام 2023وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء لمرض الزهايمر أدى إلى إبطاء التدهور المعرفي قليلاً عن طريق تثبيط تكتلات البروتين، على الرغم من أنه وسط الكثير من الجدل على سلامتها.
يستكشف عدد متزايد من الخبراء طرقًا أخرى لمحاربة اضطراب الأكل العقلي. يعتقد الدكتور توني ويس كوراي من جامعة ستانفورد أن الإجابة قد تأتي من المصدر الأصلي؛ الأوصاف الأولى لألويس ألزهايمر للفقاعات الدهنية داخل الخلايا الدبقية، ولكن مع تطور جيني حديث.
In دراسة جديدةاستهدف الفريق الفقاعات الدهنية كمحرك محتمل لمرض الزهايمر. وباستخدام أنسجة دماغية متبرع بها من أشخاص يعانون من هذا الاضطراب، حددوا نوع واحد من الخلايا المعرضة بشكل خاص للرواسب الدهنية، وهي الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي الخلايا المناعية الرئيسية في الدماغ.
ليس كل الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر لديهم خلايا دبقية صغيرة دهنية بشكل مفرط. أولئك الذين فعلوا ذلك كان لديهم متغير محدد من الجين يسمى APOE4. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن APOE4 يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر، ولكن السبب ظل غامضا.
قد تكون الفقاعات الدهنية هي الحل. قامت الخلايا الدبقية الصغيرة المصنوعة في المختبر من الأشخاص المصابين بـ APOE4 بتراكم الفقاعات بسرعة وقذفها إلى الخلايا المجاورة. وعندما عولجت بالسوائل التي تحتوي على الفقاعات، ظهرت على الخلايا العصبية السليمة علامات كلاسيكية لمرض الزهايمر.
وكشفت النتائج عن وجود صلة جديدة بين عوامل الخطر الجينية لمرض الزهايمر والفقاعات الدهنية في الخلايا المناعية في الدماغ. كتب في ورقتهم.
"هذا يفتح طريقا جديدا للتطوير العلاجي"، كما يقول الدكتور ميشال هاني من جامعة بنسلفانيا، والذي لم يشارك في الدراسة، قال عالم جديد.
جين النسيان
كان هناك نوعان من البروتينات في قلب أبحاث مرض الزهايمر.
واحد هو بيتا اميلويد. تبدأ هذه البروتينات كخيوط ناعمة، لكنها تتماسك تدريجيًا وتشكل كتلًا كبيرة تلتصق بالجزء الخارجي من الخلايا العصبية. الجاني الآخر هو تاو. عادةً ما يكون بروتين تاو غير ضار، ولكنه يشكل في النهاية تشابكات داخل الخلايا العصبية التي لا يمكن تفكيكها بسهولة.
معًا، تمنع البروتينات وظائف الخلايا العصبية الطبيعية. من الناحية النظرية، يجب أن يؤدي حل هذه الكتل أو منعها إلى استعادة صحة الخلايا العصبية، لكن معظم العلاجات أظهرت تحسنًا طفيفًا أو عدم وجود تحسن في الذاكرة أو الإدراك في التجارب السريرية.
وفي الوقت نفسه، وجدت الدراسات على مستوى الجينوم أن الجين المسمى APOE هو المنظم الجيني للمرض. يأتي في أشكال متعددة: APOE2 وقائي، بينما APOE4 يزيد من خطر الإصابة بالأمراض بما يصل إلى 12 ضعفًا، مما أكسبه لقب ""نسيان الجين". الدراسات هي جارية لتقديم متغيرات وقائية وراثيًا تقضي على العواقب السلبية لـ APOE4. ويأمل الباحثون أن يتمكن هذا النهج من إيقاف الذاكرة أو العجز المعرفي قبل حدوثه.
ولكن لماذا تكون بعض متغيرات APOE وقائية، في حين أن البعض الآخر ليس كذلك؟ قد يكون اللوم على الفقاعات الدهنية.
فن الطهو الخلوي
تحتوي معظم الخلايا على فقاعات صغيرة من الدهون. يطلق عليها اسم "قطرات الدهون"، فهي عبارة عن أساسي مصدر طاقة. تتفاعل الفقاعات مع المكونات الخلوية الأخرى للتحكم في عملية التمثيل الغذائي للخلية.
تحتوي كل فقاعة على نواة من الدهون مرتبة بشكل معقد ومحاطة بـ "غلاف ملتصق" جزيئي مرن. يمكن أن تنمو قطرات الدهون بسرعة أو يتقلص حجمها لعزل المستويات السامة للجزيئات الدهنية في الخلية وتوجيه الاستجابات المناعية ضد الالتهابات في الدماغ.
APOE هو الجين الرئيسي الذي ينظم هذه القطرات الدهنية. وتساءلت الدراسة الجديدة عما إذا كانت الرواسب الدهنية هي السبب في أن APOE4 يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر.
قام الفريق أولاً برسم خريطة لجميع البروتينات في أنواع مختلفة من الخلايا في أنسجة المخ المتبرع بها من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. وكان لدى البعض متغير APOE4 الخطير؛ وكان لدى آخرين APOE3، وهو ما لا يزيد من خطر الإصابة بالمرض. إجمالاً، قام الفريق بتحليل ما يقرب من 100,000 خلية، بما في ذلك الخلايا العصبية وعدد لا يحصى من أنواع خلايا الدماغ الأخرى، مثل الخلايا الدبقية الصغيرة المناعية.
وبمقارنة النتائج من المتغيرين الجينيين، وجد الفريق اختلافًا صارخًا. كان لدى الأشخاص المصابين بـ APOE4 مستويات أعلى بكثير من الإنزيم الذي يولد قطرات الدهون، ولكن فقط في الخلايا الدبقية الصغيرة. إن القطرات المتجمعة حول النواة - التي تحتوي على مادتنا الوراثية - تشبه الوصف الأول الذي قدمه ألويس ألزهايمر للرواسب الدهنية.
كما أدت قطرات الدهون إلى زيادة مستويات البروتينات الخطيرة في مرض الزهايمر، بما في ذلك الأميلويد والتاو. وفي اختبار معرفي قياسي على الفئران، ارتبطت زيادة قطرات الدهون بأداء أسوأ. مثل البشر، كان لدى الفئران التي لديها متغير APOE4 خلايا دبقية صغيرة دهنية أكثر بكثير من تلك التي لديها APOE3 "المحايد"، وكانت الخلايا المناعية لديها مستويات أعلى من الالتهاب.
وعلى الرغم من أن القطرات تراكمت داخل الخلايا الدبقية الصغيرة، إلا أنها تسببت أيضًا في إيذاء الخلايا العصبية القريبة بسهولة.
وفي الاختبار، قام الفريق بتحويل خلايا الجلد من الأشخاص المصابين بـ APOE4 إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية. وبجرعة محددة من المواد الكيميائية، دفعوا الخلايا لتتطور إلى خلايا عصبية ذات النمط الجيني APOE4.
ثم قاموا بجمع إفرازات من الخلايا الدبقية الصغيرة ذات مستويات عالية أو منخفضة من قطرات الدهون وعالجوا الخلايا العصبية المهندسة بالسوائل. ولم تؤذي الإفرازات ذات المستويات المنخفضة من الفقاعات الدهنية الخلايا. لكن الخلايا العصبية التي أعطيت جرعات عالية من قطيرات الدهون قامت بسرعة بتغيير بروتين تاو - وهو بروتين كلاسيكي لمرض الزهايمر - إلى شكله المسبب للمرض. وفي نهاية المطاف، ماتت هذه الخلايا العصبية.
هذه ليست المرة الأولى التي تظهر فيها الفقاعات الدهنية مرتبطة بمرض الزهايمرولكن لدينا الآن فهم أوضح للسبب. تتراكم قطرات الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة مع APOE4، مما يحول هذه الخلايا إلى حالة التهابية تضر الخلايا العصبية القريبة، مما قد يؤدي إلى موتها. تضيف الدراسة إلى العمل الأخير الذي يسلط الضوء على الاستجابات المناعية غير المنتظمة في الدماغ كمحرك رئيسي لمرض الزهايمر وغيره من أمراض التنكس العصبي.
ليس من الواضح بعد ما إذا كان خفض مستويات قطيرات الدهون يمكن أن يخفف أعراض الزهايمر لدى الأشخاص المصابين بـ APOE4، لكن الفريق حريص على المحاولة.
أحد الطرق هو التثبيط الوراثي للإنزيم الذي ينشئ قطرات الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة APOE4. هناك خيار آخر يتمثل في استخدام الأدوية لتنشيط نظام التخلص المدمج في الخلية - وهو في الأساس فقاعة مليئة بالحمض - لتحطيم الفقاعات الدهنية. إنها استراتيجية معروفة تم استخدامها سابقًا لتدمير كتل البروتين السامة، ولكن يمكن إعادة صياغتها لإزالة قطرات الدهون.
وكتب الفريق في ورقتهم البحثية: "تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى وجود صلة بين عوامل الخطر الجينية لمرض الزهايمر وتراكم قطرات الدهون الدبقية الصغيرة... مما قد يوفر استراتيجيات علاجية لمرض الزهايمر".
وكخطوة تالية، فهم يستكشفون ما إذا كان متغير APOE2 الوقائي يمكن أن يحبط تراكم قطرات الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة، وربما يحفظ في النهاية ذاكرة الدماغ وإدراكه.
الصورة الائتمان: ريتشارد واتس، دكتوراه، جامعة فيرمونت ومختبر التصوير العصبي العادل، جامعة أوريغون للصحة والعلوم
- محتوى مدعوم من تحسين محركات البحث وتوزيع العلاقات العامة. تضخيم اليوم.
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai. تمكين نفسك. الوصول هنا.
- أفلاطونايستريم. ذكاء Web3. تضخيم المعرفة. الوصول هنا.
- أفلاطون كربون، كلينتك ، الطاقة، بيئة، شمسي، إدارة المخلفات. الوصول هنا.
- أفلاطون هيلث. التكنولوجيا الحيوية وذكاء التجارب السريرية. الوصول هنا.
- المصدر https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/
