• الحرائك الدوائية يجب توضيح خصائص الكيان الكيميائي الجديد (NCE) أو المنتج الطبي التجريبي (IMP) أثناء تطوير الأدوية السريرية. يتضمن ذلك تحليل امتصاصها وتوزيعها واستقلابها وإفرازها (ADME) ويتحقق من خلال إجراء دراسات ADME ، والمعروفة أيضًا باسم دراسات توازن الكتلة البشرية. علاوة على ذلك ، قد يكون لتحديد خصائص الحرائك الدوائية لـ NCE أو IMP آثار على القرارات المتعلقة بصياغتها ، ونطاق الجرعة ، ومسار الإعطاء ، وتكرار الإعطاء.

في هذه المقالة ، سنراجع أهداف وتصميم وأداء دراسات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز.

أهداف دراسات ADME

الرئيسية الأهداف دراسة التمثيل الغذائي والإخراج لتوزيع الامتصاص ذات شقين:

1. 1. لتحديد وقياس مستقلبات الدواء المتداولة فيما يتعلق بالعقار الأم و / أو إجمالي التعرض المرتبط بالمخدرات - تهدف دراسات ADME إلى توفير نظرة ثاقبة للنشاط الدوائي للأيضات ومشاركتها المحتملة في التفاعلات بين الأدوية والعقاقير. كما أنها تحدد المستقلبات التي يجب توصيفها وإخضاعها لتقييم السلامة غير الإكلينيكي. بشكل عام ، من المقبول أن المستقلبات التي تمثل أكثر من 10 ٪ من إجمالي التعرض المرتبط بالعقاقير في البلازما يجب أن يتم تمييزها هيكليًا.
   2. لتحديد مسارات التمثيل الغذائي والإفراز ذات الصلة - تهدف دراسات ADME أيضًا إلى الحصول على بيانات حول المسارات المشاركة في التمثيل الغذائي وإفراز NCEs. يمكن أن تساعد هذه البيانات في تحديد ما إذا كانت هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم آثار وظائف الكلى والكبد والضعف ، وكذلك دور التفاعلات بين الأدوية والعقاقير. بالإضافة إلى ذلك ، قد يقدمون نظرة ثاقبة على المدى المتوقع للعلاقات الشخصية الاختلافات في مجموعات سكانية معينة ، مثل المرضى المسنين والأطفال.

تصميم وأداء دراسات ADME

يوصى بشدة بإجراء دراسات ADME لجميع NCEs ما لم تمنعها مخاوف محددة (مثل اعتبارات السلامة). العوامل التي يجب أن تؤخذ في الاعتبار في تصميم وإجراء دراسات ADME ما يلي:

تصميم الدراسة: تم إنشاء دراسات العلامات الإشعاعية البشرية كنوع قياسي من التحقيق لتوضيح خصائص ADME لـ NCEs في البشر. يمكن إجراؤها كتحقيقات مفتوحة وغير عشوائية. عادةً ما يكون إعطاء جرعة واحدة كافياً ، في حين أن الجرعات المتعددة مطلوبة في حالات نادرة. بشكل عام ، يجب أن تكون جرعات NCE المستخدمة في دراسات ADME ضمن النطاق الذي تم فحصه من أجل الفعالية في التجارب السريرية.

المشاركون في الدراسة: الأكثر شيوعًا ، يتم تسجيل البالغين الأصحاء في دراسات ADME ما لم تكن هناك مخاوف تتعلق بالسلامة تتعلق بإعطاء الدواء في الأفراد الأصحاء (على سبيل المثال ، مخاوف السمية في دراسات الأورام). يعتمد العدد النهائي للمشاركين المعينين على خصائص الدواء وأهداف الدراسة. ومع ذلك ، بشكل عام ، يوصى بتجنيد ستة بالغين أصحاء على الأقل لإجراء دراسة التمثيل الغذائي والتوزيع الامتصاصي والإفراز.

إدارة المخدرات: يتضمن النهج التقليدي لإجراء دراسات ADME الجرعات 14المواد ذات العلامات الإشعاعية C وتجميع الدم / البلازما / المصل والفضلات (مثل البول والبراز). عادة ، جرعة واحدة ذات صلة سريريًا من 14يتم استخدام الدواء ذي العلامات الإشعاعية C ، مع وضع العلامة الإشعاعية في موضع غير قابل للتأقلم. يجب أن يتوافق اختيار الجرعة المشعة مع الإرشادات ذات الصلة ويمكن تسهيله من خلال نتائج دراسات قياس الجرعات على الحيوانات.

طريق الإدارة: ما لم تكن هناك مخاوف محددة ، يجب أن يكون المسار المستخدم للإعطاء في دراسات ADME متسقًا مع المسار النهائي المقصود للإدارة. ومع ذلك ، بالنسبة لـ NCEs التي يتم تناولها عن طريق الفم ، فإن تقييم التوافر البيولوجي المطلق بما في ذلك ذراع في الوريد قد يساعد في توضيح المسارات المتورطة في التخلص من المخدرات بشكل كامل.

جمع العينات: عادةً ما يتم جمع الدم / البلازما / المصل والفضلات لمدة 7-10 أيام. عادة ما يتم إنهاء جمع العينات عندما يتم استرداد ما يقرب من 90٪ من النشاط الإشعاعي المُدار ، أو يتم جمع أقل من 1٪ من النشاط الإشعاعي في يومين متتاليين. يهدف هذا النهج إلى تحسين الاسترداد الكامل للنشاط الإشعاعي في العينات التي تم جمعها وتمكين تحديد جميع المستقلبات ذات الصلة ، حتى لو ظهرت متأخرة أو ثابتة.

تخزين العينة: يجب أن تضمن ظروف التخزين استقرار العينات حتى التحليلات اللاحقة. إذا كانت NCEs التي تم تحليلها أو مستقلباتها غير مستقرة أو مستقلب في الدم ، فإن إضافة مثبتات إلى أنابيب التجميع مطلوبة.

تحليل العينة: يمكن تحليل العينات للعقار الرئيسي المرشح ومستقلباته باستخدام طرق التحليل الحيوي المتعددة. قد تؤثر عدة عوامل على اختيار أ طريقة التحليل الحيوي، بما في ذلك هدف الدراسة ، وحد الكشف عن كل طريقة ، ومستويات جميع الأجزاء ذات الأهمية. الأساليب ذات الصلة بـ التحليل الحيوي قد تشمل عد التلألؤ ، والكروماتوجرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) مع الكشف الراديوي وقياس الطيف الكتلي للمسرع (AMS) (خاصة لدراسات المقتفي الدقيق) ، والكروماتوجرافيا السائلة مع قياس الطيف الكتلي الترادفي (LC / MS / MS).

تقرير الدراسة: يجب أن يتضمن تقرير الدراسة المُعد بيانات عن تركيز البلازما مقابل الملامح الزمنية والمعلمات الحركية الدوائية للنشاط الإشعاعي الكلي والأشجار غير المشعة ؛ النسبة المئوية للجرعة المشعة المستعادة في البول والبراز وإجمالي الفضلات مقابل ملامح الوقت ؛ والبيانات الكمية عن النشاط الإشعاعي المرتبط بالعقار الأصلي المرشح وكل مستقلب تم تحديده في المقاييس الحيوية التي تم جمعها.

توقيت دراسات ADME وتطوير الأدوية السريرية

نتائج ADME والدراسات ذات الصلة مطلوبة بشكل عام قبل بدء تجارب المرحلة 3 ويجب تضمينها في التقديم التنظيمي للحصول على ترخيص التسويق. علاوة على ذلك ، كان هناك تحول نحو إجراء دراسات ADME في وقت مبكر أثناء تطوير الأدوية السريرية وقبل إثبات الفعالية. يتيح البدء المبكر لدراسات ADME وقتًا كافيًا لإجراء التوصيف الهيكلي وتقييم سلامة المستقلبات ذات الصلة. يتيح البدء المبكر أيضًا التسليم السريع لحزمة كاملة لتطبيق ترخيص التسويق. قد يتأثر توقيت دراسات ADME أيضًا بمؤشر الدواء.

البدائل عندما تكون دراسة ADME غير ممكنة

إذا لم يكن من الممكن إجراء دراسة التمثيل الغذائي والإخراج لتوزيع الامتصاص ، على سبيل المثال لأسباب تتعلق بالسلامة ، فيمكن استخدام التقييمات المختبرية ودراسات التوازن الكتلي ذات العلامات الإشعاعية على الحيوانات. ومع ذلك ، قد يكون تحدي لاستقراء البيانات الحيوانية للإنسان بسبب الاختلافات بين الأنواع في استقلاب الدواء وإفرازه.

لم تختار خدمات بيو فارما؟

خدمات بيوفارما، Inc. (BioPharma) هي خدمة كاملة حائزة على جوائز منظمة البحوث السريرية (CRO) مع الخبرة في جميع جوانب تصميم وأداء التجارب السريرية ، بما في ذلك دراسات ADME. تشمل المجموعة الفريدة من نقاط القوة التي نقدمها لبرامج تطوير الأدوية السريرية لعملائنا ما يلي:

فريق من علماء الصيدلة الإكلينيكيين وعلماء الحرائك الدوائية - الصيدلة السريرية لدينا و علماء الحرائك الدوائية دعمت بنجاح آلاف التجارب السريرية ، بما في ذلك دراسات ADME. يقود الفريق كبير المسؤولين العلميين (CSO) في BioPharma ، الدكتور جون أولدينهوف ، وهو خبير معترف به على نطاق واسع في مجال علم العقاقير الإكلينيكي يتمتع بخبرة تزيد عن 25 عامًا.

معمل تحليلي بيولوجي متطور داخلي - أنشأت BioPharma a مختبر التحليل الحيوي مزودة بمنصة LC / MS / MS متطورة تمكننا من إجراء جميع التحليلات الحيوية ذات الصلة داخل الشركة. لقد تحققنا تمامًا من صحة أكثر من 230 اختبارًا تحليليًا حيويًا لتلبية الاحتياجات المتنوعة لبرامج التجارب السريرية لعملائنا.

المرافق السريرية الحديثة و أطباء خبراء - أنشأت BioPharma اثنين مراكز البحوث السريرية تم تصميمه للتأكد من سلامة المشاركين أثناء إنشاء بيانات التجارب السريرية بكفاءة. يضمن أطبائنا الخبراء سلامة ورفاهية المتطوعين في الدراسة في جميع التجارب السريرية ، بما في ذلك دراسات ADME.

الوصول إلى قاعدة بيانات واسعة من المتطوعين في الدراسة - أنشأت شركة BioPharma قاعدة بيانات كبيرة تضم أكثر من 18,000 مشارك محتمل في الدراسة ، بما في ذلك المتطوعين الأصحاء العاديين (NHVs) والسكان الخاصين.

خبرة في الصياغات وطرق الإدارة المختلفة - يمكن أيضًا أن تتأثر الخصائص الحركية الدوائية لـ NCEs من خلال صياغتها وطريقة إعطائها. تتمتع BioPharma بالخبرة في العمل مع تركيبات وطرق إدارة متنوعة للأدوية نظرًا لخبرة فريقنا وشبكة المتعاونين الخارجيين.

تكامل بيانات ADME في نتائج التجارب السريرية الشاملة - يتعاون أعضاء فريقنا متعدد التخصصات لدمج نتائج دراسات ADME بكفاءة مع بيانات التجارب السريرية الأخرى لتبسيط عملية تطوير الأدوية.

شركة BioPharma Services، Inc. ، أ مؤسسة Think Research وشركة خدمات التجارب السريرية ، هي منظمة أبحاث سريرية كاملة الخدمات (CRO) مقرها في تورنتو ، كندا ، متخصصة في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية 1 / 2a و التكافؤ الحيوي التجارب السريرية لشركات الأدوية العالمية في جميع أنحاء العالم. تمتلك BioPharma مرافق إكلينيكية في كل من الولايات المتحدة الأمريكية وكندا مع إمكانية الوصول إلى متطوعين أصحاء ومجموعات سكانية خاصة.