مثلما يبدو أن الناس في أماكن مختلفة يعملون بإيقاعات مختلفة، كذلك تفعل الأنواع المختلفة. إنهم يتقدمون في السن بمعدلاتهم الخاصة: فبعضها، مثل ذبابة الفاكهة، يتسابق إلى مرحلة البلوغ حتى يتمكن من التكاثر قبل أن يختفي مصدر غذائه سريع الزوال، في حين أن الكائنات مثل البشر تنضج ببطء على مدى عقود، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن بناء دماغ كبير ومعقد يتطلب ذلك. وفي بداية حياة الجنين، يمكن لتعديلات صغيرة في توقيت وكيفية تطور الأنسجة المختلفة أن تغير شكل الكائن الحي بشكل كبير - وهي آلية يستغلها التطور في خلق أنواع جديدة. ومع ذلك، فإن ما يحدد وتيرة نمو الكائن الحي ظل لغزا.

وقال: "إن معرفتنا بما يتحكم في توقيت النمو قد تخلفت بالفعل عن المجالات الأخرى في علم الأحياء التطوري". مارغريت دياز كوادروس، الذي يقود الأبحاث التي تركز على وتيرة النمو في مستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن.

لقد حقق علماء الأحياء التنموية نجاحًا هائلاً في تحديد هوية الكائنات الحية شبكات الجينات التنظيمية التي تتحدث مع بعضها البعض - أنظمة متتالية من حلقات التغذية الراجعة التي تعمل على تشغيل الجينات أو إيقافها في الوقت والمكان المناسبين تمامًا لبناء عين أو ساق، على سبيل المثال. لكن التشابه المحفوظ للغاية في شبكات الجينات هذه بين الأنواع يتناقض مع الاختلافات الكبيرة في توقيت النمو. على سبيل المثال، تستخدم الفئران والبشر نفس مجموعات الجينات لإنشاء الخلايا العصبية وبناء العمود الفقري. ومع ذلك، فإن دماغ الفأر والعمود الفقري يختلفان تمامًا عن دماغ الإنسان، لأن توقيت نشاط هذه الجينات مختلف، ومن غير الواضح سبب ذلك.

وقال: "لا يبدو أن التنظيم الجيني يفسر كل شيء يتعلق بتوقيت النمو". بيير فاندرهايجنالذي يدرس تطور وتطور الدماغ في جامعة KU Leuven في بلجيكا. "الآن، هذا أمر استفزازي بعض الشيء، لأنه بطريقة ما، في علم الأحياء، يجب تفسير كل شيء من خلال تنظيم الجينات، بشكل مباشر أو غير مباشر".

تظهر تفسيرات جديدة لما يجعل الحياة تنبض بالحياة من الابتكارات - مثل التقدم في زراعة الخلايا الجذعية وتوافر أدوات للتحكم في عملية التمثيل الغذائي، والتي تم تطويرها في البداية لدراسة السرطان - والتي تسمح للباحثين الآن برسم وتيرة تطور الخلايا المبكرة والتلاعب بها. الأجنة والأنسجة بمزيد من التفصيل. في سلسلة من الأوراق على مدى السنوات القليلة الماضية، بما في ذلك منشور رئيسي واحد وفي يونيو/حزيران، توصلت عدة فرق بحثية بشكل مستقل إلى روابط مثيرة للاهتمام بين وتيرة التطور، ووتيرة التفاعلات الكيميائية الحيوية، ومعدلات التعبير الجيني الكامنة وراء تلك التفاعلات الكيميائية الحيوية.

وتشير النتائج التي توصلوا إليها إلى بندول إيقاع مشترك: الميتوكوندريا، التي قد تكون ضابطة وقت الخلية، وتحدد إيقاع مجموعة متنوعة من العمليات التنموية والكيميائية الحيوية التي تخلق الحياة وتحافظ عليها.

الخلايا العصبية تحافظ على الوقت

منذ أكثر من عقد من الزمن، أجرى فاندرهايغن تجربة أرست الأساس للدراسات الحديثة حول كيفية الحفاظ على وتيرة النمو. كان عالم الأحياء العصبية موجودًا مختبره البلجيكي زراعة الخلايا الجذعية في أطباق بتري ومراقبة المدة التي تستغرقها لتنضج من الألواح الخلوية الفارغة إلى الخلايا العصبية الكاملة التي تتصل وتتواصل مع الآخرين. كان يعتقد أنه قد يجد أدلة على أصل وتطور الدماغ البشري من خلال مقارنة الخلايا الجذعية البشرية والفأرية المجهزة لتصبح خلايا عصبية.

أول شيء لاحظه هو أن الخلايا الجذعية لدى الفئران تمايزت إلى خلايا دماغية ناضجة في حوالي أسبوع، بسرعة أكبر من الخلايا الجذعية البشرية، التي استغرقت وقتها في النمو على مدى ثلاثة إلى أربعة أشهر.

ولكن هل تتطور هذه الخلايا بنفس الطريقة في الدماغ النامي بدلاً من وضعها في طبق معزول؟ لمعرفة ذلك، قام بزراعة خلية عصبية من الفأر في دماغ فأر حي. اتبعت الخلية نفس الجدول الزمني الذي اتبعته الخلايا العصبية للفأر المضيف، وتمايزت بعد حوالي أسبوع واحد. ثم جرب نفس الشيء مع خلية عصبية بشرية، فزرعها في دماغ فأر. ولدهشته، حافظت الخلية العصبية البشرية على وقتها الخاص. استغرق الأمر ما يقرب من عام حتى ينضج على الرغم من بيئته القوارض.

وقال فاندرهايجن: "لقد قدم لنا هذا أول إجابة مهمة، وهي أنه مهما كانت آلية التوقيت، يبدو أن الكثير منها موجود في الخلايا العصبية نفسها". "حتى لو أخرجت الخلايا من طبق بيتري ووضعتها في كائن حي آخر، فإنها ستظل تحتفظ بجدولها الزمني الخاص بها."

ومع ذلك، لم يكن هناك أي شيء معروف تقريبًا عن الآلية الخلوية الأساسية إلا قبل عامين.

بدأ فاندرهايجن بالتفكير في مصدر العناصر الأساسية للخلية العصبية. وقال: "إن صنع الخلايا العصبية يشبه بناء مبنى شديد التعقيد". "أنت بحاجة إلى بعض الخدمات اللوجستية الجيدة." لا تحتاج الخلايا إلى الطاقة فحسب، بل تحتاج إلى مصدر للمواد الخام لتنمو وتنقسم.

كان يشك في أن الميتوكوندريا قد توفر هذه العناصر الأساسية. العضيات هي المفتاح لنمو الخلية والتمثيل الغذائي. إنها تنتج الطاقة، مما أكسبها لقب "قوة الخلية"، كما أنها تنتج مستقلبات ضرورية لبناء الأحماض الأمينية والنيوكليوتيدات وتنظيم التعبير الجيني.

النظرة الكلاسيكية للميتوكوندريا هي أنها لا تتغير على مدى عمر الخلية. وقال فاندرهايغن: "إنها مجرد نقانق صغيرة جميلة ورائعة في الخلية، وتوفر الطاقة". ولكن عندما هو و ريوهي ايواتا، وهو باحث ما بعد الدكتوراه في مختبره، نظر عن كثب إلى الخلايا العصبية النامية، ورأوا أن الميتوكوندريا تحتاج إلى وقت لتتطور أيضًا.

الخلايا العصبية الشابة، حسبما أفادوا بها علوم، كانت تحتوي على عدد قليل من الميتوكوندريا، وكانت الميتوكوندريا التي كانت بها مجزأة وتولد القليل من الطاقة. وبعد ذلك، مع نضوج الخلايا العصبية، نمت الميتوكوندريا من حيث العدد والحجم والنشاط الأيضي. علاوة على ذلك، حدثت التغييرات بشكل أسرع في الفئران مقارنة بالبشر. بشكل أساسي، تم تحجيم النظام: ظل نضوج الميتوكوندريا متزامنًا مع نضوج الخلايا العصبية في كلا النوعين.

وقد صدم هذا الاكتشاف فاندرهايجن وإيواتا بأهمية كبيرة. وقد جعلهم ذلك يتساءلون عما إذا كانت الميتوكوندريا يمكن أن تكون بمثابة قرع الطبول الهادئ الذي يقود الاختلافات الشاسعة في وتيرة النمو بين الأنواع.

كيف ينمو العمود الفقري

أحد النماذج الكلاسيكية لدراسة وتيرة التطور الجنيني هو نقش العمود الفقري. تحتوي جميع الفقاريات على عمود فقري يتكون من سلسلة من الأجزاء الفقرية، لكن الأنواع تختلف في عددها وحجمها. ولذلك يطرح سؤال طبيعي حول آليات النمو التي تؤدي إلى ظهور هذه الميزة الفقارية الأساسية وتنوعاتها العديدة في جميع أنحاء المملكة الحيوانية.

في عام 1997، عالم الأحياء التنموي أوليفييه بوركيه، الذي يعمل الآن في كلية الطب بجامعة هارفارد، اكتشف لأول مرة مذبذبًا جزيئيًا يسمى ساعة التجزئة التي تحرك الآلية التي تشكل العمود الفقري للفقاريات. من خلال العمل مع أجنة الدجاج، حدد فريقه البحثي العوامل الأساسية التي يتم التعبير عنها بشكل إيقاعي أثناء تكوين كل جزء فقري في الأنسجة الجنينية. تؤدي ساعة التجزئة إلى تذبذبات في التعبير الجيني، مما يتسبب في تقلب الخلايا في استجابتها لإشارة واجهة الموجة التي تتحرك من الرأس إلى الذيل. عندما تواجه واجهة الموجة خلايا مستجيبة، يتشكل المقطع. وبهذه الطريقة، تتحكم آلية الساعة وجبهة الموجة في التنظيم الدوري للعمود الفقري.

يتم الحفاظ على الجينات التي تنظم ساعة التجزئة عبر الأنواع. ومع ذلك، فإن فترة الساعة – الوقت بين ذروتين في التذبذب – ليست كذلك. لسنوات عديدة، كان علماء الوراثة التنموية في حيرة من أمرهم لتفسير ذلك: لم يكن لديهم الأدوات الجينية للتعامل مع الساعة بدقة في الجنين المتنامي. لذلك، في عام 2008 تقريبًا، بدأ بوركي في تطوير طرق لتشريح الآلية بشكل أفضل في المختبر.

وقال: "في ذلك الوقت، بدا الأمر وكأنه خيال علمي كامل". لكن الفكرة أصبحت أكثر قبولا على مدى العقد التالي، عندما تعلم مختبر بوركييه وغيره من المختبرات في جميع أنحاء العالم زراعة الخلايا الجذعية الجنينية و حتى بناء الكائنات العضوية - مثل شبكية العين، أو الأمعاء، أو الدماغ الصغير - في طبق.

اكتشف بوركي ودياز كوادروس، الذي كان حينها طالب دراسات عليا، طريقة لإعادة إنتاج الساعة في الخلايا الجذعية البشرية والفئران. في التجارب المبكرة، لاحظوا أن فترة الساعة تمتد حوالي ساعتين في الفئران، بينما يستغرق الأمر حوالي خمس ساعات لإكمال التذبذب في الخلايا البشرية. وكانت هذه هي المرة الأولى التي يحدد فيها أي شخص فترة ساعة التجزئة عند البشر.

ورأت مختبرات أخرى أيضًا إمكانية هذه التطورات في بيولوجيا الخلايا الجذعية في معالجة الأسئلة القديمة حول توقيت النمو. في عام 2020، تم إنشاء مجموعتين بحثيتين - واحدة بقيادة ميكي إبيسويا في مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي في برشلونة والآخر جيمس بريسكو في معهد فرانسيس كريك في لندن - اكتشف بشكل مستقل أن العمليات الجزيئية الأساسية في الخلية تظل متناغمة مع وتيرة التطور. قاموا بنشر الدراسات جانب by جانب in علوم.

أراد فريق إيبيسويا فهم الاختلافات في معدل التفاعلات الجزيئية - التعبير الجيني وتحلل البروتين - التي تحرك كل دورة على مدار الساعة. ووجدوا أن كلتا العمليتين تعملان في خلايا الفئران بسرعة مضاعفة مقارنة بالخلايا البشرية.

بدلاً من ذلك، نظر بريسكو إلى التطور المبكر للحبل الشوكي. مثل دورة ساعة التجزئة، فإن عملية تمايز الخلايا العصبية - بما في ذلك التعبير عن تسلسل الجينات وانهيار البروتينات - امتدت بشكل متناسب في البشر مقارنة بالفئران. وقال بريسكو: "يستغرق الأمر ضعفين أو ثلاثة أضعاف الوقت للوصول إلى نفس المرحلة من التطور باستخدام الخلايا الجذعية الجنينية البشرية".

كان الأمر كما لو أن بندول الإيقاع كان يدق داخل كل خلية. مع كل تأرجح للبندول، كانت هناك مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية - التعبير الجيني، وتدهور البروتين، وتمايز الخلايا، والنمو الجنيني - تواكب جميعها وتبقى في الوقت المحدد.

ولكن هل كانت هذه قاعدة عامة لجميع الفقاريات، باستثناء الفئران والبشر؟ لمعرفة ذلك، طالب الدراسات العليا في Ebisuya خورخي لازارو أنشأ "حديقة حيوانات للخلايا الجذعية"، موطنًا لخلايا من مجموعة متنوعة من الثدييات: الفئران، والأرانب، والماشية، ووحيد القرن، والبشر، والقردة. عندما أعاد إنتاج ساعة التجزئة لكل نوع، رأى أن سرعة التفاعلات الكيميائية الحيوية ظلت متناغمة مع فترة ساعة التجزئة في كل نوع.

والأكثر من ذلك، أن إيقاع الساعة لم يتناسب مع حجم الحيوانات. تذبذبت خلايا الفأر بسرعة أكبر من خلايا وحيد القرن، لكن الخلايا البشرية تذبذبت بشكل أبطأ من خلايا وحيد القرن، وكانت خلايا المارموسيت هي أبطأ تذبذبات على الإطلاق.

الموجودات، نشرت في خلية الخلايا الجذعية في يونيو، اقترح أن سرعة التفاعلات الكيميائية الحيوية يمكن أن تكون آلية عالمية لتنظيم وقت النمو.

لقد تجاوزوا أيضًا حدود جانب مهم ولكنه تم تجاهله من العقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية. وقال دياز كوادروس: "نحن نتحدث عن النسخ والترجمة واستقرار البروتين". لقد اعتقد الجميع أنهم متماثلون في جميع أنواع الثدييات أو الفقاريات، "لكن ما نقوله الآن هو أن سرعة العقيدة المركزية خاصة بالأنواع، وأعتقد أن هذا أمر رائع للغاية".

صنع أو كسر البروتين

إذن، يجب أن تنبع الساعة من آلية تحدد وتيرة التفاعلات الكيميائية الحيوية عبر الأنواع. تيريزا رايون أرادت الكشف عن أصولها عندما كانت شاهدت الخلايا العصبية الحركية وهي تتمايز في مختبرها بلندن، حيث درست على يد بريسكو.

قامت بهندسة الخلايا العصبية الفأرية والبشرية النامية وراثيًا للتعبير عن بروتين الفلورسنت، الذي يتوهج بشكل ساطع عند تحفيزه بالليزر عند الطول الموجي الصحيح. ثم شاهدت البروتينات المقدمة وهي تتحلل. ولدهشتها، تفككت بروتينات الفلورسنت نفسها بسرعة أكبر في خلايا الفئران مقارنة بالخلايا البشرية، مما واكب تطور الخلايا العصبية. وقد أوحى ذلك لها بأن شيئًا ما في البيئة داخل الخلايا يضبط وتيرة التدهور.

"إذا سألت عالم الأحياء: كيف يمكنك تحديد استقرار البروتين؟" قالت رايون، التي تقود الآن مختبرها الخاص في معهد بابراهام في كامبريدج بإنجلترا: «سيخبرونك أن الأمر يتعلق بالتسلسل». "ومع ذلك، وجدنا أن هذا ليس هو الحال في الواقع. نعتقد أن الآلية التي تحلل البروتينات هي التي قد تلعب دورًا.

لكنها ومجموعتها كانوا يبحثون فقط في نوع واحد من الخلايا. إذا تطورت أنواع الخلايا في الأنسجة المختلفة بمعدلات مختلفة، فهل ستتحلل بروتيناتها بمعدلات مختلفة أيضًا؟

مايكل دوريتي كان الباحثون في مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي في هايدلبرج يبحثون في هذا السؤال من خلال التفكير في كيفية تأثير درجة الحرارة على النمو. تنمو العديد من الحيوانات، من الحشرات إلى الأسماك، بشكل أسرع عندما تتم تربيتها في درجات حرارة أعلى. ومن المثير للاهتمام أنه لاحظ أنه في أجنة أسماك الحمار الوحشي التي نشأت في بيئة دافئة، تسارع وتيرة نمو بعض أنواع الخلايا بشكل أسرع من أنواع الخلايا الأخرى.

In نسخة أولية كما نشر العام الماضي، ركز على شرح يتعلق بالآلية التي تصنع البروتينات وتحللها. تتطلب بعض أنواع الخلايا حجمًا أكبر أو بروتينات أكثر تعقيدًا من غيرها. ونتيجة لذلك، فإن بعض أنواع الخلايا تضع عبئًا بشكل مزمن على آليات مراقبة جودة البروتين. عندما ترتفع درجة الحرارة، لا تكون لديهم القدرة على مواكبة احتياجاتهم العالية من البروتين، وبالتالي تفشل ساعتهم البيولوجية في التسريع ومواكبة الوتيرة.

وبهذا المعنى، لا تحتفظ الكائنات الحية بساعة واحدة موحدة، ولكن لديها العديد من الساعات للعديد من الأنسجة وأنواع الخلايا. من الناحية التطورية، هذا ليس خطأً بل ميزة: عندما تتطور الأنسجة بشكل غير متزامن مع بعضها البعض، يمكن لأجزاء الجسم أن تنمو بمعدلات مختلفة - مما قد يؤدي إلى تطور كائنات حية متنوعة أو حتى أنواع جديدة.

كان الأمر كما لو أنهم اكتشفوا مفتاح الضبط الخاص ببندول الإيقاع الداخلي للخلية، والذي سمح لهم بتسريع أو إبطاء وتيرة التطور الجنيني. وقال بوركي: "ليست الاختلافات في البنية التنظيمية للجينات هي التي تفسر هذه الاختلافات في التوقيت". وكانت النتائج نشرت في الطبيعة في وقت سابق من هذا العام.

لم يقتصر مقبض الضبط الأيضي هذا على الجنين النامي. وفي الوقت نفسه، اكتشف إيواتا وفاندرهايجن كيفية استخدام الأدوية وعلم الوراثة للتلاعب بالإيقاع الأيضي للخلايا العصبية الناضجة، وهي عملية تستغرق عدة أسابيع أو أشهر، على عكس ساعة التجزئة، التي تستمر لبضعة أيام فقط. عندما اضطرت الخلايا العصبية في الفئران إلى توليد الطاقة بشكل أبطأ، نضجت الخلايا العصبية بشكل أبطأ أيضًا. وعلى العكس من ذلك، من خلال تحويل الخلايا العصبية البشرية دوائيًا نحو مسار أسرع، يمكن للباحثين تسريع نضجها. وكانت النتائج نشرت في علوم في يناير.

بالنسبة لفاندرهايغن، فإن نتيجة تجاربهم واضحة: "معدل الأيض هو الذي يحرك توقيت النمو".

ومع ذلك، حتى لو كان التمثيل الغذائي هو المنظم الأولي لجميع العمليات الخلوية الأخرى، فإن هذه الاختلافات يجب أن تعود إلى التنظيم الجيني. من الممكن أن تؤثر الميتوكوندريا على توقيت التعبير عن الجينات التنموية أو تلك المشاركة في آلية صنع البروتينات وصيانتها وإعادة تدويرها.

أحد الاحتمالات، كما توقع فاندرهايغن، هو أن المستقلبات من الميتوكوندريا ضرورية للعملية التي تعمل على تكثيف أو توسيع الحمض النووي المطوي في الجينومات بحيث يمكن نسخها لبناء البروتينات. واقترح أن هذه المستقلبات ربما تحد من معدل النسخ وتحدد على المستوى العالمي السرعة التي يتم بها تشغيل وإيقاف شبكات تنظيم الجينات. ومع ذلك، فهذه مجرد فكرة واحدة تحتاج إلى تفريغ تجريبي.

هناك أيضًا سؤال حول ما الذي يجعل الميتوكوندريا تدق في المقام الأول. يعتقد دياز كوادروس أن الإجابة يجب أن تكمن في الحمض النووي: "في مكان ما من الجينوم الخاص بهم، يجب أن يكون هناك اختلاف في التسلسل بين الفأر والإنسان الذي يشفر هذا الاختلاف في معدل النمو".

وقالت: "مازلنا لا نملك أي فكرة عن مكان هذا الاختلاف". "نحن للأسف لا نزال بعيدين جدًا عن ذلك."

قد يستغرق العثور على هذا الجواب بعض الوقت، وكما هو الحال مع ساعة الميتوكوندريا، فإن التقدم العلمي يتقدم بوتيرة خاصة به.

التصحيحات، 18 سبتمبر 2023
في المقدمة، تمت مراجعة الجملة لتوضيح أن معدل التعبير الجيني، وليس معدل الأيض الإجمالي، هو الذي يساعد على توجيه وتيرة التطور. تم تحديث المقالة أيضًا لتصحيح الأنواع الموجودة في حديقة حيوان الخلايا الجذعية التي تتمتع بأسرع وأبطأ تذبذبات على مدار الساعة.