قد يكون من الصعب في البداية معرفة ما إذا كانت الخلية على وشك التدمير الذاتي.

ويبدو أنها تقوم بعملها المعتاد، حيث تقوم بنسخ الجينات وصنع البروتينات. تعمل العضيات القوية التي تسمى الميتوكوندريا على إنتاج الطاقة. ولكن بعد ذلك تتلقى الميتوكوندريا إشارة، وتتحد بروتيناتها الهادئة عادةً لتشكل آلة الموت.

إنهم يقطعون الخلية بدقة مذهلة. وفي غضون ساعات، أصبح كل ما بنته الخلية في حالة خراب. كل ما تبقى هو بضع فقاعات من الغشاء.

قال: "إنه لأمر مدهش حقًا مدى السرعة والتنظيم". أورورا نيدلكو، عالم الأحياء التطوري في جامعة نيو برونزويك الذي درس العملية في الطحالب.

يبدو موت الخلايا المبرمج، كما تُعرف هذه العملية، غير محتمل بقدر ما هو عنيف. ومع ذلك، تخضع بعض الخلايا لسلسلة من الخطوات المدمرة والمتوقعة لقتل نفسها عمدًا. عندما لاحظ علماء الأحياء ذلك لأول مرة، صُدموا عندما اكتشفوا الموت الذاتي بين الكائنات الحية المجاهدة. وعلى الرغم من أنه تبين أن موت الخلايا المبرمج هو قوة إبداعية حيوية للعديد من الكائنات متعددة الخلايا، إلا أنه مدمر تمامًا لخلية معينة. كيف يمكن لسلوك يؤدي إلى الموت المفاجئ للخلية أن يتطور، ناهيك عن استمراره؟

لقد وجد علماء الأحياء الجزيئية أن أدوات موت الخلايا المبرمج منتشرة على نطاق واسع بشكل مثير للفضول. وبينما كانوا يسعون إلى فهم عمليته الجزيئية وأصوله، وجدوا شيئًا أكثر إثارة للدهشة: يمكن إرجاع موت الخلايا المبرمج إلى الأشكال القديمة من موت الخلايا المبرمج الذي تقوم به كائنات وحيدة الخلية - حتى البكتيريا - التي يبدو أنها طورتها. كسلوك اجتماعي.

نتائج إحدى الدراسات، نشرت في الخريف الماضيتشير هذه النتائج إلى أن آخر سلف مشترك للخميرة والبشر - أول حقيقيات النوى، أو الخلية التي تحمل نواة وميتوكوندريا - كان لديه بالفعل الأدوات اللازمة لإنهاء نفسه منذ حوالي ملياري سنة. وغيرها من الأبحاث ومنها ورقة رئيسية يشير هذا البحث، الذي نُشر في شهر مايو الماضي، إلى أنه عندما كان هذا الكائن حيًا، كان عمر الخلايا المبرمج من نوع ما يبلغ ملايين السنين بالفعل.

يعتقد بعض الباحثين أن أصول موت الخلايا المبرمج الذي يمارس في خلايانا يمكن إرجاعه إلى الميتوكوندريا، التي تعتبر مركزية بشكل غريب في هذه العملية. ومع ذلك، يشك آخرون في أن أصول موت الخلايا قد تكمن في صفقة قديمة بين أسلافنا والبكتيريا. ومهما كان المسار، فإن البحث الجديد يبرز أدلة محيرة على أن موت الخلايا المبرمج قد يكون أقدم مما يعتقده أي شخص، وأكثر عالمية. لماذا الحياة مسكونة بالموت؟

عندما يكون الموت هو الخطة

في أواخر الخمسينيات، عالم بيولوجيا الخلية ريتشارد لوكشين أصبح مفتونًا بما يحدث للأنسجة التي لم يعد الكائن الحي بحاجة إليها. كان يعمل في مختبر جامعة هارفارد لخبير الحشرات كارول ويليامز، الذي حصل على 20,000 ألف شرنقة لدودة القز من آسيا؛ وبحلول الوقت الذي وصلوا فيه إلى المختبر، كان تحولهم قد بدأ. داخل كل شرنقة، كانت خلايا دودة القز تموت حتى يتحول المخلوق إلى فراشة حرير. ومضى لوكشين في توثيق موت الأنسجة المستهدفة داخل أجسادهم، وهو ما أطلق عليه اسم “موت الخلايا المبرمج”.

في نفس الوقت تقريبًا، عالم الأمراض الأسترالي جون كير تم تحويل المجهر الإلكتروني على خلايا أجنة الفئران للوصول إلى اكتشاف مماثل. ومع تطور الجنين، تمت إضافة خلايا جديدة إلى مخطط الجسم. ومع ذلك، كانت الخلايا تموت أيضًا. لم يكن حادثا، ولم يكن نتيجة لإصابة. وكتب كير أن هذا الموت، الذي أسماه "موت الخلايا المبرمج"، كان "ظاهرة نشطة ومسيطر عليها بطبيعتها". في أجنة الفئران، كان الموت هو الخطة.

وفي النهاية، توصل الباحثون الذين يراقبون هذا النوع من الموت إلى تفسير معقول له. أثناء التطور، يتحول كوكب من الخلايا التي تنقسم بسرعة إلى شيء له أجنحة وقرون استشعار، أو أصابع اليدين والقدمين. وعلى طول الطريق، يتعين على بعض هذه الخلايا أن تبتعد عن بقية الخلايا. وحتى عند البالغين، كان موت الخلايا المبرمج منطقيًا من الناحية العلمية. يجب أن تكون الخلايا غير الصحية — مثل تلك التي يتراكم فيها تلف الحمض النووي — قادرة على إزالة نفسها من الجسم متعدد الخلايا، خشية أن تتسبب في تدمير إضافي للخلايا المحيطة بها. ووجد الباحثون أيضًا أن فشل موت الخلايا المبرمج يمكن أن يؤدي إلى المرض، وهو أمر مناسب أيضًا. في السرطان، الخلية التي كان ينبغي أن تموت - وهي الخلية التي يحتوي حمضها النووي على الكثير من الأخطاء التي كان ينبغي عليها إزالة نفسها - لا تموت. في أمراض المناعة الذاتية وغيرها من الأمراض، الخلايا التي لا ينبغي أن تموت تموت، والعكس صحيح: الخلايا التي يجب أن تموت لا تموت.

ومع ذلك، افترض الخبراء أن هذه المهارة كانت فريدة بالنسبة للكائنات متعددة الخلايا، التي كانت لها أجسام مكونة من العديد من الخلايا التي يمكن أن تموت خلايا أخرى بسببها. ما الفائدة التي يمكن أن يجنيها كائن حي وحيد الخلية من موته؟ من الصعب أن يفضل التطور السلوك الذي يزيل حامله من مجموعة الجينات.

وقال: "لا يبدو من المنطقي لماذا يقتل أي شيء نفسه بنفسه". بيير دوراند، عالم الأحياء التطوري في جامعة ويتواترسراند في جنوب أفريقيا.

ولكن عندما قام العلماء برسم بروتوكولات الموت هذه بمزيد من التفصيل، بدأ البعض يدركون أن حقيقيات النوى وحيدة الخلية لديها أدوات وقدرات مماثلة. وفي عام 1997، قام فريق من الباحثين بقيادة عالم الكيمياء الحيوية كاي أوي فروهليتش ذكرت خلايا الخميرة تفكيك أنفسهم بشكل منهجي - أول مثال معروف لـ "حقيقية النواة السفلية أحادية الخلية" التي تمتلك الآلية الأساسية لموت الخلايا المبرمج. وسرعان ما انضمت الطحالب وحيدة الخلية والطلائعيات والفطريات الأخرى إلى صفوف المخلوقات المعروفة بالموت الذاتي.

وبينما حاول علماء الأحياء فهم كيف يمكن للكائنات الحية أن تطور هذه القدرة، اضطروا إلى التعامل مع سؤال آخر: إذا لم يظهر موت الخلايا المبرمج مع تعدد الخلايا، فمن أين أتى؟

أدوات الوظيفة

إليكم ما يحدث عندما تحكم الخلية حقيقية النواة على نفسها بالموت.

أولاً، تأتي إشارة بأن النهاية قد جاءت. إذا كان من خارج الخلية - إذا كانت الخلايا المحيطة قد حددت جارتها للموت - تصل الإشارة إلى سطح الخلية وتربط مستقبل الموت، الذي يبدأ موت الخلايا المبرمج. إذا جاءت الإشارة من داخل الخلية - إذا كان سبب الوفاة هو تلف الجينوم، على سبيل المثال - فإن العملية تبدأ بانقلاب الميتوكوندريا ضد الخلية المضيفة.

وفي كلتا الحالتين، سرعان ما تقفز الإنزيمات المتخصصة إلى العمل. يمكن لبعض عوامل موت الخلايا المبرمج، مثل الكاسبيزات في الحيوانات، أن تنشط بعضها البعض في سلسلة من السرعة المذهلة التي تصبح سربًا وتقطع هياكل الخلية إلى شرائط. بعد ذلك، يتم تحديد مصير الخلية.

وقال: "هناك طرق عديدة لموت الخلايا". إل أرافيند، عالم الأحياء التطوري في المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية. وتنتهي جميعها بإنزيمات موت الخلايا المبرمج، وبأجزاء من البروتين والحمض النووي في المكان الذي كانت فيه الخلية.

يتم التحكم في موت الخلايا المبرمج بشكل صارم، ويتم ممارسته على نطاق واسع، لدرجة أنه من الصعب ألا نتساءل من أين نشأت آلياته - سواء القطع التي تشكل الآلة، والتي يجب أن تأتي أولاً، أو الطرق التي تعمل بها معًا. هذا الفضول هو ما دفع سايمون كازانوفسكي و أورسولا زيلينكيفيتش من الأكاديمية البولندية للعلوم لمجموعة حديثة من التجارب. لقد أرادوا معرفة ما إذا كانت بروتينات موت الخلايا المبرمج من إحدى حقيقيات النوى ستعمل إذا تم توصيلها بآلة موت الخلايا المبرمج الخاصة بقريب بعيد. لقد تصوروا أنه إذا كانت العملية لا تزال تعمل، فإن وظائف الإنزيمات - الطريقة التي تقطع بها الحمض النووي وتقطعه، أو تنشط أجزاء أخرى من الآلية - لا بد أن تكون محفوظة إلى حد كبير على مدى فترات طويلة من الزمن.

قام الفريق بتصميم خيمرات الخميرة التي تحتوي على إنزيمات موت الخلايا المبرمج من جميع أنحاء عالم حقيقيات النواة: من نباتات الخردل، والعفن الغروي، والبشر، والطفيلي الذي يسبب داء الليشمانيات. ثم قام الباحثون بتحفيز موت الخلايا المبرمج. لقد رأوا أن العديد من هذه الخيمرات كانت قادرة على تنفيذ نفسها بغض النظر عن أصول البروتينات. علاوة على ذلك، "يتم الحفاظ على السمات المميزة المختلفة لموت الخلايا المبرمج في كثير من الأحيان"، كما قال كاكزانوفسكي، بما في ذلك تكسر الحمض النووي وتكثيف الكروماتين في النواة.

وتساءلوا أيضًا عما إذا كانت البروتينات البكتيرية يمكن أن تحل محل البروتينات حقيقية النواة. عندما قاموا باستبدال جينات البروتين التناظرية من حفنة من البكتيريا، لاحظ الفريق الموت المبرمج في بعض الكائنات الكيميرية، ولكن ليس كلها. وخلص الباحثون إلى أن ذلك يشير إلى أن أدوات الموت العمد سبقت حتى حقيقيات النوى.

لا يتفق الجميع مع تفسيرهم. وقال أرافيند إن بعض هذه البروتينات، وخاصة تلك التي تقطع الحمض النووي والبروتينات، تشكل خطورة على الخلية؛ قد تموت الخلية ببساطة بسبب الضرر، وليس بسبب عملية موت الخلايا المبرمج.

ومع ذلك، يعتقد كاتزانوفسكي وزيلينكيويتز أن ما يرونه هو موت الخلايا المبرمج الحقيقي. وترتبط إحدى تكهناتهم حول سبب عمل الجينات البكتيرية في حقيقيات النوى بفكرة ظل علماء الأحياء يتداولونها منذ عقود.

تتضمن النظرية الميتوكوندريا، وهي عضية كانت ذات يوم بكتيريا تعيش بحرية. وهو منتج الطاقة في الخلية. كما أنه يظهر مرارًا وتكرارًا في مسارات موت الخلايا المبرمج. جويدو كرومر، الذي يدرس دور الميتوكوندريا في موت الخلايا المبرمج، أطلق عليها اسم “العضيات الانتحارية".

قال نيديلكو: "يطلق عليه الكثيرون اسم الجلاد المركزي لموت الخلايا".

وظيفة داخلية؟

الميتوكوندريا هي شيء صغير جدًا تحت المجهر، عبارة عن قرص معين أنيق يحتوي على متاهة من الأغشية. إنه يكسر السكريات لتوليد ATP، وهو الجزيء الذي تعمل طاقته على تشغيل كل عملية خلوية تقريبًا. لا نعرف على وجه التحديد كيف انتهى بها الأمر داخلنا: ربما كانت البكتيريا الأصلية فريسة لأسلافنا أحادي الخلية ثم أفلتت من عملية الهضم بوسائل لا تزال غامضة. ربما كانت خلية مجاورة، تتقاسم الموارد مع أسلافنا حتى يتشابك مصائرهم لدرجة أن أجسادهم أصبحت واحدة.

ومهما كان أصلها، فإن الميتوكوندريا لديها جينومها الصغير الخاص، الذي خلفته أيام الاستقلال. لكن العديد من جيناته انتقلت إلى جينوم المضيف. في عام 2002، كتب أرافيند ويوجين كونين ورقة تاريخية مع الأخذ في الاعتبار فكرة أن حقيقيات النوى ربما حصلت على بعض جينات موت الخلايا المبرمج الخاصة بها من الميتوكوندريا. قد تكون هذه البقايا الصغيرة من البكتيريا مصدرًا لبعض الأدوات التي تستخدمها الخلايا حقيقية النواة لقتل نفسها.

ذكَّرت جينات موت الخلايا المبرمج كاتشينوفسكي وزيلينكيويتز بسباق التسلح بين المفترس وفريسته. في ورقتهم البحثية الجديدة، توقعوا أنها قد تكون بقايا من الأدوات التي طورتها كائنات فريسة، من المفترض أنها بكتيريا الميتوكوندريا الأصلية، للدفاع عن نفسها.

ربما، بمجرد احتجازها داخل أسلافنا القديم، أصبحت البروتينات المبرمجية وسيلة للميتوكوندريا للضغط على المضيف لتغيير سلوكه، وفقًا لفرضية جمعها دوراند وجرانت رامزي، فيلسوف العلوم. في مراجعة نشروها في يونيو الماضي. أو ربما تكون بقايا الطريقة التي ضمنت بها الميتوكوندريا عدم قدرة المضيف على التخلص منها - وهو السم الذي تمتلك الميتوكوندريا فقط الترياق له. في مكان ما على طول الطريق، تم التقاط العملية أو تحويلها من قبل المضيف، وتطور متغير إلى موت الخلايا المبرمج الصحيح.

يبدو أن البحث عن إجابات حول أصل موت الخلايا المبرمج حقيقيات النواة يجذب الباحثين إلى عمق أكبر في عالم البكتيريا. في الحقيقة، يتساءل البعض ما إذا كانت الإجابات قد تكمن في السبب الذي يجعل الكائنات وحيدة الخلية تنتحر. إذا كان شكل ما من أشكال موت الخلايا المبرمج أقدم من الحياة متعددة الخلايا - أقدم حتى من حقيقيات النوى - فربما فهم سبب حدوثه في الكائنات الحية التي ليس لديها أجسام تستفيد منها ولا توجد ميتوكوندريا لتسريع العملية يمكن أن يفسر كيف بدأ كل هذا.

من أجل خير بعض الكل

إليكم أحد الأسباب التي قد تدفع الكائن الحي وحيد الخلية إلى اختيار الموت: وهو مساعدة جيرانه.

في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، عندما كان دوراند باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه في جامعة أريزونا، اكتشف شيئًا مثيرًا للاهتمام خلال تجربة على الطحالب وحيدة الخلية حقيقية النواة. وعندما أطعم الطحالب بقايا أقربائها الذين ماتوا بسبب موت الخلايا المبرمج، ازدهرت الخلايا الحية. ولكن عندما أطعمهم بقايا أقاربهم الذين قُتلوا بعنف، تباطأ نمو الطحالب.

يبدو أن موت الخلايا المبرمج يخلق موارد قابلة للاستخدام من الأجزاء الميتة. ومع ذلك، وجد أن هذه العملية لا يمكن أن تفيد إلا أقارب الطحالب الميتة. وقال دوراند: "لقد كان في الواقع ضارًا بأنواع مختلفة". وفي عام 2022، مجموعة بحثية أخرى أكد النتيجة في طحالب أخرى.

ربما تفسر النتائج كيف يمكن أن يتطور موت الخلايا في الكائنات وحيدة الخلية. إذا كان الكائن الحي محاطًا بأقاربه، فإن موته يمكن أن يوفر التغذية وبالتالي يعزز بقاء أقربائه. وهذا يخلق فرصة للانتقاء الطبيعي لاختيار الأدوات اللازمة للموت الناجم عن الذات.

والبكتيريا أيضًا وحيدة الخلية، ويمكن أن تعيش بين أقاربها. هل يمكنهم أيضًا أن يموتوا من أجل خير أكبر؟ هناك تلميحات لذلك في ظل الظروف المناسبةقد تقتل البكتيريا المصابة بفيروس نفسها لوقف انتشار المرض. لقد أعادت هذه الاكتشافات تشكيل طريقة تفكير الباحثين في موت الخلايا المبرمج، وهو ما اكتشفه أرافيند مؤخرًا قطعة أخرى من اللغز.

أنها تنطوي على مناطق البروتين تسمى مجالات NACHTوالتي تظهر في بعض بروتينات موت الخلايا المبرمج في الحيوانات. توجد مجالات NACHT أيضًا في البكتيريا. في الواقع، في البرية، تشارك الميكروبات التي تحتوي على معظم مجالات NACHT أحيانًا فيما يشبه إلى حد كبير الحياة متعددة الخلايا، كما قال أرافيند. إنها تنمو في مستعمرات، مما يجعلها عرضة بشكل خاص للعدوى ومن المحتمل بشكل خاص أن تستفيد من تضحيات بعضها البعض.

زميل أرافيند آرون وايتلي ومختبره في جامعة كولورادو ومختبره مجهز E. كولاي باستخدام مجالات NACHT وزرعتها في أنابيب الاختبار. ثم قاموا بإصابة الخلايا بالفيروسات. ومن المثير للدهشة أنهم وجدوا أن البروتينات الحاملة لـ NACHT كانت مطلوبة لتحفيز شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج، حيث تقتل الخلايا المصابة نفسها بسرعة كبيرة، بحيث تصبح الفيروسات غير قادرة على التكاثر. وقال أرافيند إن تضحياتهم يمكن أن تحمي الآخرين من حولهم من العدوى.

تحكي هذه المجالات المحفوظة قصة أصول موت الخلايا المبرمج، وفقًا لأرافيند. وقال: "كان لديك بالفعل جهاز موت الخلايا الذي تم تصنيعه مسبقًا والذي كان موجودًا في بعض البكتيريا". ثم، في مرحلة ما، التقطت بعض سلالات الخلايا حقيقية النواة مجموعة الأدوات هذه، والتي منحت في نهاية المطاف الخلايا في الكائنات متعددة الخلايا طريقة للموت من أجل الصالح العام.

ولم يعد يعتقد أن الأدلة تشير إلى الميتوكوندريا باعتبارها المصدر البكتيري الوحيد لبروتينات موت الخلايا المبرمج. وقال إن الميتوكوندريا هي البقايا البكتيرية الأساسية التي لا تزال تعيش داخل معظم الخلايا حقيقية النواة، ومنذ 25 عامًا كانت المرشح المنطقي لهذه الجينات الغامضة. ولكن في السنوات التي تلت ذلك، أصبح هناك شيء آخر واضح: ربما لم تكن الميتوكوندريا وحدها.

البكتيريا فينا

لقد أدرك الباحثون تدريجيًا أن الجينومات حقيقية النواة تحمل العديد من آثار الجينات البكتيرية، وبقايا موكب صامت من الكائنات الأخرى التي تركت آثارها علينا. ربما كانوا متعايشين، مثل الميتوكوندريا برزت داخل وخارج من سلالات حقيقية النواة المختلفة، تاركة الجينات وراءها. وقال أرافيند: "علينا أن ندرك الآن أن هذا الوضع ربما استمر طوال فترة تطور حقيقيات النوى".

ربما جاءت الجينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج من شركاء تكافليين سابقين رحلوا منذ ذلك الحين. أو قد تكون نتائج نقل الجينات الأفقي - وهي عملية كان يُعتقد في السابق أنها نادرة وتعتبر الآن منتشرة على نطاق واسع نسبيًا - حيث الجينات يمكن أن تقفز من كائن حي إلى آخر من خلال العمليات التي لا يزال قيد العمل. يمكن لحزم الجينات المفيدة أن تتنقل بين ممالك الحياة وتستمر في كائنات حية جديدة إذا كانت الفوائد كبيرة بما فيه الكفاية.

ومن الغريب أن إحدى هذه الفوائد هي التدمير الذاتي المبرمج.

كل هذا مهم لأنه يسلط الضوء على الواقع المتشابك الكامن وراء العبارة العفوية "البقاء للأصلح". يعمل التطور بطرق مدهشة، وللجينات أغراض عديدة. ومع ذلك، فإن ما أصبح أكثر وضوحًا هو أن نوعًا من الجماعية البدائية - ومعها التضحيات الذاتية المنظمة من قبل الكائنات الحية - استمرت لمليارات السنين قبل ظهور الحياة متعددة الخلايا. ربما، مع استمرار العلماء في تجميع أصول موت الخلايا، سنجد فكرة أوسع عن غرض الموت والحياة.