الخلايا التائية محاربة شرسة. مع مجرد تلميح للهجوم - سواء كان عدوى أو سرطانًا ناشئًا - يتجمعون ، ويكثفون أعدادهم ، ويطلقون دفاعًا واسع النطاق.
لكنهم ليسوا منيعين. في بعض الأحيان يصبح الجنود الخلويون مفرطون في الحماس ، ويهاجمون الأنسجة الصديقة. أو يتم القضاء على دفاعاتهم من قبل أعداء شريرين بشكل خاص ، مثل فيروس نقص المناعة البشرية والسرطان.
هل يمكننا رفع حماستهم - أو خفضها - عن طريق تعديل جيناتهم؟
أدخل نوعًا جديدًا من تقنية كريسبر. تُعرف هذه النسخة - التي يطلق عليها اسم CRISPRa - بأداة متعددة لقص أو قص أو تعديل أو وضع الجينات على الركبة. الأمثل بواسطة العلماء في معاهد جلادستون وجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، تم موازنة الأداة بواسطة CRISPRi - "i" لـ "التداخل" ، والذي ، كما خمنت ، يتعارض مع تعبير الجين.
على الرغم من استخدامها سابقًا في الخلايا الخالدة المزروعة في المختبرات ، فهذه هي المرة الأولى التي يتم فيها إعادة تنظيم أدوات كريسبر للخلايا المستخرجة من أجسامنا. قامت الأدوات معًا بفحص ما يقرب من 20,000 جينًا في الخلايا التائية المعزولة من البشر في وقت واحد ، مما أدى إلى بناء مترجم جيني ضخم - من الجينات إلى الوظيفة - يرسم خرائط لكيفية تأثير الجينات الفردية على الخلايا التائية.
تعطي النتائج لمحة غير مسبوقة عن واقيات الجسم. كما أنهم وضعوا خارطة طريق لتغيير الخلايا التائية وراثيًا ، سواء لزيادة تعزيز العلاجات المناعية مثل CAR-T أو لمعالجة اضطرابات المناعة الذاتية.
"هذا إنجاز مثير من شأنه تسريع أبحاث العلاج المناعي ،" محمد الدكتور أليكس مارسون في جلادستون ، الذي قاد الدراسة. "تُنشئ تجارب CRISPRa هذه حجر رشيد لفهم الجينات المهمة لكل وظيفة من وظائف الخلايا المناعية."
ترسانة المناعة
نظام المناعة لدينا هو مجمع عسكري خلوي منسق للغاية.
تمامًا مثل القوات الجوية والبحرية والبرية ، يمتلك جهاز المناعة أيضًا وحدات خلوية متخصصة. الخلايا البائية ، على سبيل المثال ، تطلق أجسامًا مضادة - صواريخ الجسم بعيدة المدى - ضد الفيروسات والبكتيريا ومسببات الأمراض الغازية الأخرى. الخلايا القاتلة الطبيعية تعقب الخلايا السرطانية بمجرد ظهورها بلا رحمة (ونعم ، هذا هو اسمها العلمي). البلاعم هم متوحشون هائلون يأكلون أعدائهم حرفيًا ويبصقون القطع المتبقية بينما ينذرون القوات الأخرى بغزو.
لكن يمكن القول ، الخلايا التائية هي مركز القيادة. هذه الخلايا ، وهي عائلة ذات أشكال وأدوار جزيئية مختلفة ، تنسق جوانب متعددة من جهاز المناعة. يقوم البعض بجمع الذكاء وتسجيله في دفتر الأستاذ الجزيئي بالجسم للتحضير للجولة التالية من الغزوات. يقوم الآخرون على الفور بقنص الأعداء الذين واجهتهم سابقًا. يمكن للخلايا التائية أيضًا التحكم في هجمات متعددة وتنسيقها في وقت واحد وهي ضرورية لموازنة المناعة على مر العقود.
سلاحهم السري؟ السيتوكينات.
السيتوكينات هي جزيئات مناعية صغيرة تعمل كصواريخ وأجهزة اتصال. مثل شفرة مورس ، تنقل أنواع مختلفة من السيتوكينات معلومات مختلفة. الخلايا التائية ليست المنتج الوحيد للسيتوكينات بين الخلايا المناعية. لكنهم يضخون السيتوكينات التي تبدو مهددة مثل الإنترفيرون ، والتي تساعد في تنسيق هجوم موحد ضد الدخلاء.
المشكلة؟ ما نعرفه عن هذه الخلايا القوية يأتي في الغالب من بيانات من خطوط خلوية خالدة ، والتي تم اختيارها بعناية لتنمو داخل أطباق بتري. إنه يشبه إلى حد ما (افتراضيًا) دراسة الزومبي لفهم البشر - بعض أوجه التشابه ، لكنها تختلف اختلافًا كبيرًا من حيث الأعمال البيولوجية الداخلية.
أدخل كريسبرا
بدأ الفريق هدفًا بسيطًا: دعنا نستفيد من تقنية CRISPRa لاكتشاف شبكات الاتصال الواسعة للخلايا التائية.
كانت كريسبرا أدخلت منذ أكثر من نصف عقد كوسيلة لتحفيز التعبير الجيني بدلاً من تثبيطه. هنا ، يتم إلغاء تنشيط مكون "المقص" الكلاسيكي في CRISPR. بدلاً من ذلك ، ترتبط الأداة ببروتين يجند الآلية الجزيئية لتنشيط الجين ، وبالتالي يزيد من قدرة الجين على صنع البروتينات دون تعديل الجين نفسه. كموازنة ، قدم المؤلفون أيضًا CRISPRi ، الأداة المثبطة لقمع التعبير الجيني. تم الترويج للأدوات على أنها أداة فعالة لفحص الجينوم بأكمله بكفاءة بهدف إيجاد روابط جزيئية تؤدي إلى الصحة أو المرض.
ومع ذلك ، على الرغم من فعاليتها في الخلايا الخالدة ، إلا أن الأدوات ، المزودة بفيروس مُخصي ، لا يمكنها اختراق الخلايا البشرية المعزولة من الجسم بكفاءة ، والتي يطلق عليها اسم "الخلايا الأولية".
هذه هي القضايا التي تناولتها الدراسة الجديدة. طور الفريق في البداية وصفة محسّنة لإنتاج وتسليم الفيروس البطيء بحيث يتم دمج الأدوات بشكل أفضل في الخلايا التائية البشرية الأولية. ثم جاء وكيل خاص - وسيط التنشيط التآزري CRISPRa (SAM)- التي تعزز التعبير الجيني المستهدف.
قال مارسون: "كان هذا تحسين الكفاءة في توصيل آلية كريسبرا أو كريسبرى إلى الخلايا أمرًا بالغ الأهمية لتمكين إجراء تجارب على مستوى الجينوم وتسريع الاكتشافات".
في إثبات أولي للمفهوم ، استخدم الفريق الأداة على الخلايا التائية المناعية المعزولة من متبرعين بشريين. لقد قاموا معًا - أو قللوا من شأن - ما يقرب من 20,000 جينة تقوم بترميز البروتينات ، مع التركيز بشكل خاص على اثنين من السيتوكينات: IL-2 و IFN-gamma.
كلاهما ضاربان ثقيلان في جهاز المناعة. عادة ما يتم ضخ الإنترلوكين -2 عن طريق نوع من الخلايا التائية. يساعد المرسل الجزيئي في تنسيق قوى جيش المناعة الإضافية ويستخدم بالفعل لمكافحة المناعة الذاتية والسرطان في العيادات. قال الفريق إن IFN-gamma تثير استجابة مناعية شديدة ضد مسببات الأمراض ، ويرتبط تنشيطها بـ "الاستجابات الإيجابية للعلاج المناعي للسرطان".
التوازن هو المفتاح
ينظم الجهاز المناعي رقصة منسقة شديدة التعقيد بين التنشيط والتثبيط. ركزت الدراسات السابقة في الغالب على إغلاق الجينات. لكن لتحليل جهاز المناعة ، هذه نصف الصورة فقط.
قال مؤلف الدراسة الدكتور زاكاري شتاينهارت: "يعتبر التخلص من الجينات أمرًا رائعًا لفهم أساسيات كيفية عمل الخلايا المناعية ، ولكن النهج الوحيد الذي يمكن أن يغيب عن تحديد بعض الجينات المهمة حقًا".
هنا ، حفر الفريق بعمق. باستخدام كل من كريسبرا وكريسبري ، قاموا إما بتنشيط أو تثبيط ما يقرب من 20,000 جين في الخلايا التائية. ثم قاموا بتحليل التغييرات الناتجة في المسارات الجينية - "خطوط الهاتف" التي تخبر الخلية التائية عن كيفية الاستجابة للعدو.
في بعض الشاشات ، تغيرت مجموعة معينة من الجينات في جميع المجالات ، مما يشير إلى أنها قد تكون مراكز قيادة حساسة للغاية لجهاز المناعة لدينا. كانت الجينات الأخرى محددة بشكل مدهش. تم تشغيل البعض فقط لإنتاج سيتوكين معين.
يعتبر الاقتران بين CRISPRa و CRISPRi طريقة فعالة بشكل خاص للنظر في علم الأحياء. فكر في الأمر على أنه ضوء باهت. بدلاً من طريقة كريسبر التقليدية لقطع السلك ، يمكن للأداتين مجتمعين ضبط أو إيقاف أي مجموعة من الجينات بشكل عكسي داخل الخلايا البشرية. في هذه الدراسة ، باستخدام تقنية CRISPRi ، وجد الفريق الجينات التي تساعد في الحفاظ على السيتوكينات تحت السيطرة ، والتي يمكن أن تساعد في اضطرابات المناعة الذاتية. كشفت CRISPRa ، بدورها ، عن الاختناقات في الآلية الجزيئية اللازمة لتنشيط الخلايا التائية وتعزيز المناعة.
علاجات الخلايا التائية المحسنة
يمكن أن تساعدنا الدراسة في تطوير أسلحة أفضل CAR-T ضد السرطان والعلاجات المناعية الأخرى. قال مارسون: "تعطينا بياناتنا الجديدة دليل التعليمات الثري بشكل لا يصدق للخلايا التائية". "الآن لدينا لغة جزيئية أساسية يمكننا استخدامها لهندسة الخلية التائية لتكون لها خصائص دقيقة للغاية."
ولكن ما يكمن وراء ذلك الأمر الواعد أكثر. الشاشتان - إما لزيادة أو خفض التعبير الجيني في عشرات الآلاف من الجينات لمجرد نزوة - يمكن تكييفهما للبحث في اضطرابات المناعة الذاتية ، أو نقص المناعة ، أو العدوى من الخلايا البشرية المتبرع بها.
ستكون بالتأكيد نعمة للعلاجات الشخصية. كما قال مارسون ، "يأمل فريقنا الآن في استخدام دليل التعليمات الجديد الخاص بنا لإنشاء برامج الجينات الاصطناعية التي يمكن هندستها بتقنية CRISPR في الجيل التالي من العلاجات المناعية الخلوية لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض."
الصورة الائتمان: سانغارش لوهاكير / Unsplash
هل تبحث عن طرق للبقاء في طليعة وتيرة التغيير؟ أعد التفكير في ما هو ممكن. انضم إلى مجموعة حصرية ومنسقة للغاية من 80 مديرًا تنفيذيًا للبرنامج التنفيذي الرائد في Singularity (EP) ، وهو برنامج تحول للقيادة غامر بالكامل لمدة خمسة أيام يعطل طرق التفكير الحالية. اكتشف عقلية ومجموعة أدوات وشبكة جديدة من زملائك المستقبليين الملتزمين بإيجاد حلول للوتيرة السريعة للتغيير في العالم. انقر هنا لمعرفة المزيد والتقدم بطلب اليوم!
