كان الاكتشاف خلال مشروع الجينوم البشري في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين أننا البشر نملك فقط حوالي 2000 ألف جينة مشفرة للبروتين - أي ما يعادل تقريبًا عدد الدودة الخيطية الصغيرة التي تعيش في التربة، وأقل من نصف عدد نبات الأرز - كان بمثابة صدمة. . ومع ذلك، فقد تم تخفيف تلك الضربة التي تلقتها كبريائنا من خلال فكرة أن الجينوم البشري غني بالروابط التنظيمية. تتفاعل جيناتنا في شبكة كثيفة، حيث تتحكم قطع الحمض النووي والجزيئات التي تشفرها (الحمض النووي الريبي والبروتينات) في "التعبير" عن الجينات الأخرى، مما يؤثر على ما إذا كانت تصنع الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات الخاصة بها. لفهم الجينوم البشري، كنا بحاجة إلى فهم عملية تنظيم الجينات.

ومع ذلك، فقد ثبت أن هذه المهمة أصعب بكثير من فك تشفير تسلسل الجينوم.

في البداية، كان يشتبه في أن تنظيم الجينات كان مسألة بسيطة تتمثل في أن أحد المنتجات الجينية يعمل كمفتاح تشغيل/إيقاف لجين آخر، بطريقة رقمية. في ستينيات القرن الماضي، أوضح عالما الأحياء الفرنسيان فرانسوا جاكوب وجاك مونو لأول مرة عملية تنظيم الجينات بالتفصيل الميكانيكي: في كولاي البكتيريا، عندما يرتبط بروتين مثبط بجزء معين من الحمض النووي، فإنه يمنع نسخ وترجمة مجموعة مجاورة من الجينات التي تشفر الإنزيمات لهضم سكر اللاكتوز. هذه الدائرة التنظيمية، والتي أطلق عليها مونود وجاكوب اسم بحيرة الأوبرا، لديها منطق أنيق وشفاف.

لكن تنظيم الجينات في الميتازوانات المعقدة - وهي حيوانات مثل البشر، ذات خلايا حقيقية النواة معقدة - لا يبدو عمومًا أنه يعمل بهذه الطريقة. وبدلاً من ذلك، فهو يشتمل على مجموعة من الجزيئات، بما في ذلك البروتينات والحمض النووي الريبوزي وقطع من الحمض النووي من جميع أنحاء الكروموسوم، والتي تتعاون بطريقة ما للتحكم في تعبير الجين.

لا يقتصر الأمر على أن هذه العملية التنظيمية في حقيقيات النوى لها عدد من العناصر الفاعلة أكثر مما يُرى عادةً في البكتيريا وغيرها من الخلايا بدائية النواة البسيطة؛ يبدو أنها عملية مختلفة تمامًا، وأكثر ضبابية.

فريق من جامعة ستانفورد، بقيادة عالم الفيزياء الحيوية والهندسة الحيوية بولي فورديسيبدو الآن أنه قد كشف أحد مكونات هذا الوضع الغامض لتنظيم الجينات. عملهم، نشرت في سبتمبر الماضي علوميقترح أن الحمض النووي الموجود بالقرب من الجين يعمل كنوع من البئر الضحلة لاصطياد الجزيئات التنظيمية المتنوعة، مما يجعلها جاهزة للعمل حتى تتمكن، عند الحاجة، من إضافة صوتها إلى القرار حول تنشيط الجين.

هذه الآبار التنظيمية مصنوعة من امتدادات غريبة من الحمض النووي. وهي تتكون من تسلسلات يتكرر فيها امتداد قصير من الحمض النووي، يتراوح طوله من زوج واحد إلى ستة أزواج أساسية، عدة مرات. يمكن تجميع عشرات النسخ من هذه "التكرارات الترادفية القصيرة" (STRs) معًا في هذه التسلسلات، مثل نفس "الكلمة" الصغيرة المكتوبة مرارًا وتكرارًا.

إن حالات المعاملات المشبوهة وفيرة في الجينوم البشري: فهي تشكل حوالي 5٪ من الحمض النووي لدينا. كان يُعتقد ذات يوم أنها أمثلة كلاسيكية على الحمض النووي "غير المرغوب فيه" لأن "نص" الحمض النووي المتكرر المكون من تقارير المعاملات المشبوهة فقط لا يمكنه أن يحتوي على معلومات ذات معنى تقريبًا مثل التسلسل غير المنتظم للأحرف التي تشكل جملة في هذا، على سبيل المثال. شرط.

ومع ذلك، من الواضح أن حالات المعاملات المشبوهة ليست قليلة الأهمية: فقد تم ربطها بأمراض مثل مرض هنتنغتون، وضمور العضلات الشوكي البصلي، ومرض كرون، وبعض أنواع السرطان. على مدى العقدين الماضيين، تراكمت الأدلة على أنها يمكن أن تعزز أو تمنع تنظيم الجينات بطريقة أو بأخرى. كان اللغز هو كيف يمكن أن يكونوا أقوياء جدًا مع القليل جدًا من محتوى المعلومات.

الضوابط المعقدة للخلايا المعقدة

لفهم كيفية تناسب تقارير المعاملات المشبوهة مع الصورة الكبيرة لتنظيم الجينات، دعونا نرجع خطوة إلى الوراء. تحاط الجينات بشكل روتيني بقطع من الحمض النووي لا تشفر الحمض النووي الريبي (RNA) أو البروتين ولكن لها وظائف تنظيمية. تحتوي الجينات البكتيرية على مناطق "معززة" حيث يمكن أن ترتبط إنزيمات البوليميراز لبدء نسخ الحمض النووي المجاور إلى الحمض النووي الريبي (RNA). كما أنها تحتوي بشكل روتيني على مناطق "عاملة"، حيث يمكن للبروتينات الكابتة الارتباط لمنع النسخ، مما يؤدي إلى إيقاف عمل الجين، كما في بحيرة أوبرون.

في البشر وحقيقيات النوى الأخرى، يمكن أن تكون التسلسلات التنظيمية أكثر عددًا، ومتنوعة، ومربكة. على سبيل المثال، تؤثر المناطق التي تسمى المعززات على احتمالية نسخ الجين. غالبًا ما تكون المعززات أهدافًا لبروتينات تسمى عوامل النسخ، والتي يمكن أن ترتبط بتعزيز أو منع التعبير الجيني. ومن الغريب أن بعض المعززات تبعد عشرات الآلاف من الأزواج الأساسية عن الجينات التي تنظمها، ولا تقترب منها إلا من خلال إعادة الترتيب الفيزيائي لحلقات الحمض النووي في كروموسوم معبأ.

يتضمن تنظيم الجينات حقيقية النواة عادةً هذه الكتل التنظيمية المتنوعة من الحمض النووي، جنبًا إلى جنب مع واحد أو أكثر من عوامل النسخ وجزيئات أخرى، تتجمع جميعها حول الجين مثل لجنة تجتمع لتقرر ما يجب أن تفعله. يتجمعون في كتلة فضفاضة وكثيفة.

في كثير من الأحيان، لا يبدو أيضًا أن المشاركين الجزيئيين يتفاعلون من خلال عمليات الاقتران الانتقائية للغاية "القفل والمفتاح" الشائعة في البيولوجيا الجزيئية. وبدلاً من ذلك، فهم أقل انتقائية بكثير، ويتفاعلون بشكل ضعيف وغير انتقائي إلى حد ما، كما لو أنهم يتجولون ويجرون محادثات قصيرة مع بعضهم البعض.

في الواقع، كانت كيفية ارتباط عوامل النسخ بالحمض النووي في حقيقيات النوى أمرًا غامضًا. كان من المفترض منذ فترة طويلة أن جزءًا ما من عامل النسخ يجب أن يتطابق بشكل وثيق مع تسلسل "الحافز" الملزم في الحمض النووي، مثل قطع أحجية الصور المقطوعة. ولكن على الرغم من تحديد بعض هذه العناصر، فإن وجودها لا يرتبط دائمًا بشكل جيد بالمكان الذي يجد فيه العلماء عوامل النسخ الملتصقة بالحمض النووي في الخلايا. في بعض الأحيان، تظل عوامل النسخ باقية في مناطق دون أي عناصر زخرفية، في حين تظل بعض العناصر التي تبدو وكأنها يجب أن تربط عوامل النسخ بقوة فارغة.

قال فورديس: "تقليديًا في علم الجينوم، كان الهدف هو تصنيف المواقع الجينومية بطريقة [ثنائية] إما "مرتبطة" أو "غير مرتبطة"" من خلال عوامل النسخ. "لكن الصورة أكثر دقة من ذلك." ولا يبدو أن الأعضاء الفرديين في "لجان" تنظيم الجينات حاضرون أو غائبون عن اجتماعاتهم بشكل ثابت، بل لديهم احتمالات مختلفة للحضور أو عدم الحضور.

وقال عالم الفيزياء الحيوية إن ميل تنظيم الجينات في حقيقيات النوى إلى الاعتماد على العديد من التفاعلات الضعيفة المتنوعة بين المجمعات الجزيئية الكبيرة "هو أحد الأشياء التي تجعل من الصعب جدًا التعامل معها نظريًا". توماس كولمان من جامعة كاليفورنيا، ريفرسايد، الذي كتب تعليق على ورقة مختبر فوردايس علوم. إنه لغز عميق كيف تظهر، من خلال هذه العملية الفوضوية على ما يبدو، قرارات دقيقة حول تشغيل الجينات وإيقافها.

وبعيدًا عن المنطق الغامض الغامض لعملية اتخاذ القرار تلك، هناك أيضًا مسألة كيف يجد جميع أعضاء اللجنة طريقهم إلى الغرفة المناسبة - ثم يبقون هناك. تتحرك الجزيئات عمومًا حول الخلية عن طريق الانتشار، وتصطدم بجميع الجزيئات الأخرى المحيطة بها، مثل الماء، وتتجول في اتجاهات عشوائية. وقد نتوقع أن تتفكك هذه اللجان الفضفاضة بسرعة كبيرة بحيث لا تتمكن من القيام بعملها التنظيمي.

تعتقد فوردايس وزملاؤها أن هذا هو المكان الذي تأتي فيه تقارير المعاملات المشبوهة. وتعد تقارير المعاملات المشبوهة شائعة بشكل لافت للنظر داخل مواقع المعززات في الحمض النووي. يرى الباحثون في ورقتهم البحثية أن STRs تعمل بمثابة بقع لزجة تجمع عوامل النسخ وتمنعها من الشرود.

ضبط الالتصاق

قامت مجموعة فوردايس بالتحقيق بشكل منهجي في كيفية تأثير الاختلافات في تسلسل STR على التصاق عوامل النسخ بنموذج الارتباط. لقد نظروا إلى عاملين - أحدهما من الخميرة، والآخر من البشر - يلتصقان بفكرة سداسية معينة. قام الباحثون بقياس كل من قوة (أو تقارب) هذا الارتباط والمعدل الذي تصبح فيه عوامل النسخ عالقة وغير عالقة (حركية) عندما يكون الشكل محاطًا بـ STR بدلاً من تسلسل عشوائي. للمقارنة، نظروا في مدى سهولة ربط العوامل بـ STR وحده وبتسلسل الحمض النووي العشوائي بالكامل.

قال: "أحد أكبر التحديات في هذا المجال هو فك الارتباط بين المتغيرات التي لا تعد ولا تحصى والتي تؤثر على ارتباط [عامل النسخ] في موضع معين من الجينوم". ديفيد سوتر، عالم الأحياء الجزيئية في المعهد الفيدرالي السويسري للتكنولوجيا في لوزان بسويسرا. يمكن أن يلعب شكل الحمض النووي والقرب من أجزاء الحمض النووي الأخرى والتوتر الجسدي في جزيئات الحمض النووي دورًا في ربط عامل النسخ. من المحتمل أن تختلف قيم هذه المعلمات في كل موضع في الجينوم، وربما أيضًا بين أنواع الخلايا وداخل خلية واحدة مع مرور الوقت في موضع معين. وقال سوتر: "هذه مساحة واسعة من المتغيرات غير المعروفة التي يصعب قياسها كمياً".

وأضاف كولمان أن هذا هو السبب في أن التجارب التي يتم التحكم فيها جيدًا مثل تلك التي أجراها فريق ستانفورد مفيدة جدًا. عادة، عندما يحتاج الباحثون إلى قياس تفاعلات ضعيفة كهذه، يكون أمامهم خياران: يمكنهم إجراء بعض القياسات المفصلة للغاية والدقيقة للغاية والتعميم منها، أو يمكنهم أخذ عدد كبير جدًا من القياسات السريعة والقذرة واستخدام الرياضيات المعقدة الأساليب الإحصائية لاستنتاج النتائج. لكن فوردايس وزملائها، كما تقول كولمان، استخدموا إجراءً آليًا قائمًا على شرائح الموائع الدقيقة لأخذ قياسات دقيقة أثناء التجارب عالية الإنتاجية "للحصول على أفضل ما في العالمين".

وجد فريق ستانفورد أن تسلسلات STR المختلفة يمكن أن تغير ارتباطات عوامل النسخ بالحمض النووي بمقدار عامل يصل إلى 70؛ في بعض الأحيان يكون لها تأثير أكبر على ربط عامل النسخ من تغيير تسلسل فكرة الربط نفسها. وكانت التأثيرات مختلفة بالنسبة لعاملي النسخ المختلفين اللذين نظروا إليهما.

لذا يبدو أن المعاملات المشبوهة قادرة على ضبط قدرة عوامل النسخ على الالتحام في موقع الحمض النووي، وبالتالي تنظيم الجين. لكن كيف بالضبط؟

غرفة انتظار بالقرب من الجين

توصل الباحثون إلى أن جزء عامل النسخ الذي يربط الحمض النووي قد يتفاعل بشكل ضعيف مع STR، حيث تعتمد القوة الدقيقة لهذا التقارب على تسلسل STR. نظرًا لأن هذا الارتباط ضعيف، فلن يكون له الكثير من الخصوصية. ولكن إذا تم الإمساك بعامل النسخ بشكل فضفاض وإطلاقه بواسطة STR مرارًا وتكرارًا، فإن التأثير التراكمي هو الحفاظ على عامل النسخ بالقرب من الجين بحيث يكون من الأرجح أن يرتبط بشكل آمن بالمنطقة الدافع إذا لزم الأمر.

توقعت فورديس وزملاؤها أن تكون تقارير المعاملات المشبوهة بمثابة "لوبي" أو بئر حيث يمكن لعوامل النسخ أن تتجمع، ولو بشكل عابر، بالقرب من موقع ربط تنظيمي. وقال "إن الطبيعة المتكررة لتقارير المعاملات المشبوهة تزيد من التأثير الضعيف لأي موقع ربط واحد يتم تصنيعها منه". كونور هورتون، المؤلف الأول في الدراسة، وهو الآن طالب دكتوراه في جامعة كاليفورنيا، بيركلي.

وأضاف أنه على العكس من ذلك، يمكن لبعض تقارير المعاملات المشبوهة أن تعمل أيضًا على سحب عوامل النسخ بعيدًا عن التسلسلات التنظيمية، وامتصاص عوامل النسخ في أماكن أخرى مثل الإسفنجة. وبهذه الطريقة، يمكنهم منع التعبير الجيني.

وقال سوتر إن العمل "يُظهر بشكل مقنع أن تقارير المعاملات المشبوهة تؤثر بشكل مباشر على ربط عوامل النسخ في المختبر". علاوة على ذلك، استخدم فريق ستانفورد خوارزمية التعلم الآلي لإظهار أن التأثيرات التي شوهدت في تجاربهم في المختبر يبدو أنها تحدث أيضًا في الخلايا الحية (أي في الجسم الحي).

لكن روبرت تجيانيعتقد عالم الكيمياء الحيوية في بيركلي وباحث في معهد هوارد هيوز الطبي أنه قد يكون من السابق لأوانه التأكد من تأثير مجموعة معينة من عوامل نسخ STR على التعبير الجيني في الخلايا الحقيقية.

تجيان، كزافييه دارزاك ويتفق وزملاؤهم في المختبر الذي يديرونه معًا في بيركلي على أن تقارير المعاملات المشبوهة تبدو وكأنها تقدم طريقة لتركيز عوامل النسخ بالقرب من المواقع التنظيمية للجينات. ومع ذلك، من دون معرفة مدى التقارب الذي يجب أن تكون عليه العوامل لتنشيط النسخ، فمن الصعب فهم الأهمية الوظيفية لتلك النتيجة. وقال تجيان إنه يود أن يرى ما إذا كان إدخال STR في الخلية الحية يؤثر بشكل متوقع على التعبير عن الجين المستهدف. وقال إنه في الوقت الحاضر "غير مقتنع بأن تقارير المعاملات المشبوهة ستكون بالضرورة جانباً رئيسياً من الآليات [التنظيمية] في الجسم الحي".

قواعد اندماجية

أحد الألغاز العالقة هو كيف توفر هذه الآلية بشكل موثوق نوع التنظيم الجيني الدقيق الذي تحتاجه الخلايا، حيث أن قوة وانتقائية عامل النسخ المرتبط داخل آبار STR ضعيفة. يعتقد فوردايس أن خصوصية التأثير هذه يمكن أن تأتي من مصادر عديدة، ليس فقط من الاختلافات في تسلسلات STR، ولكن أيضًا من التفاعلات التعاونية بين عوامل النسخ والبروتينات الأخرى المشاركة في التنظيم.

بالنظر إلى كل ذلك، قال هورتون، ليس من الواضح أنه سيكون من السهل التنبؤ بتأثير مجموعة معينة من عوامل نسخ STR على التعبير الجيني. إن منطق العملية غامض بالفعل. وأضاف هورتون أن "قواعد" التأثير ربما تكون اندماجية: تعتمد النتيجة على مجموعات مختلفة من عوامل النسخ والجزيئات الأخرى.

يعتقد فريق ستانفورد أن 90% من عوامل النسخ ربما تكون حساسة لتقارير المعاملات المشبوهة، ولكن هناك أنواعًا أكثر بكثير من عوامل النسخ في الجينوم البشري مقارنة بأنواع المعاملات المشبوهة. وقال هورتون: "قد يؤثر تحور تسلسل STR على ربط 20 عامل نسخ مختلف في هذا النوع من الخلايا، مما يؤدي إلى انخفاض إجمالي في نسخ ذلك الجين القريب دون التورط في أي عامل نسخ محدد".

لذا، في الواقع، يتفق فريق ستانفورد مع تجيان على أن تنظيم الجينات في الخلايا الحية لن يكون مدفوعًا بآلية واحدة بسيطة. بل إن عوامل النسخ ومواقع ربط الحمض النووي الخاصة بها والجزيئات التنظيمية الأخرى قد تتجمع في تجمعات كثيفة تمارس تأثيرها بشكل جماعي.

وقال: "توجد الآن أمثلة متعددة تدعم فكرة أن عناصر الحمض النووي يمكنها مزاحمة عوامل النسخ إلى درجة تشكل فيها مكثفات مع العوامل المساعدة". ريتشارد يونغ، عالم بيولوجيا الخلية في معهد وايتهيد التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. تربط المعززات العديد من عوامل النسخ لإنتاج هذا الازدحام. قد تكون STRs مكونًا يساعد على حشد عوامل النسخ للتجمع بالقرب من الجين، لكنها لن تكون القصة بأكملها.

لماذا يتم تنظيم الجينات بهذه الطريقة المعقدة، بدلاً من الاعتماد على نوع من التفاعلات القوية والمحددة بين البروتينات التنظيمية ومواقع الحمض النووي التي تهيمن على بدائيات النوى؟ من الممكن أن يكون هذا الغموض هو ما جعل وجود الميتازوانات الكبيرة والمعقدة ممكنًا على الإطلاق.

لكي تكون الكائنات الحية كائنات قابلة للحياة، يجب أن تكون قادرة على التطور والتكيف مع الظروف المتغيرة. إذا كانت خلايانا تعتمد على شبكة ضخمة ولكنها محددة بإحكام من التفاعلات التنظيمية الجينية، فسيكون من الصعب إجراء أي تغييرات عليها دون تعطيل الأداة برمتها، تمامًا كما ستتوقف الساعة السويسرية عن العمل إذا أزلنا (أو حتى أزاحنا قليلاً) أي منها. من عدد لا يحصى من عجلاتها المسننة. ومع ذلك، إذا كانت التفاعلات الجزيئية التنظيمية فضفاضة وغير محددة إلى حد ما، فسيكون هناك تراخي مفيد في النظام - تمامًا كما يمكن للجنة عمومًا أن تتوصل إلى قرار جيد حتى لو كان أحد أعضائها مريضًا.

ويشير فوردايس إلى أنه في بدائيات النوى، مثل البكتيريا، قد يكون من السهل نسبيًا على عوامل النسخ العثور على مواقع الارتباط الخاصة بها، لأن الجينوم المطلوب البحث فيه أصغر. لكن الأمر يصبح أكثر صعوبة عندما يكبر الجينوم. يقول فوردايس: «في الجينومات الكبيرة لحقيقيات النوى، «لم يعد بإمكانك تحمل خطر أن تصبح عالقًا بشكل عابر في موقع ربط «خاطئ»، لأن ذلك من شأنه أن يضر بالقدرة على الاستجابة بسرعة للظروف البيئية المتغيرة».

علاوة على ذلك، فإن تقارير المعاملات المشبوهة نفسها قابلة للتطور بدرجة كبيرة. يمكن أن يحدث إطالة أو تقصير تسلسلها، أو تغيير حجم وعمق "بئر عامل النسخ"، بسهولة من خلال حوادث مؤسفة في تكرار الحمض النووي أو إصلاحه، أو من خلال إعادة التركيب الجنسي للكروموسومات. بالنسبة لفوردايس، يقترح أن تقارير المعاملات المشبوهة "قد تكون بالتالي بمثابة مادة خام لتطوير عناصر تنظيمية جديدة وضبط الوحدات التنظيمية الحالية لبرامج النسخ الحساسة"، مثل تلك التي تحكم تطور الحيوانات والنباتات.

قوة التفاعلات الضعيفة

مثل هذه الاعتبارات تدفع علماء الأحياء الجزيئية إلى إيلاء المزيد من الاهتمام للتفاعلات الضعيفة وغير الانتقائية نسبيًا في الجينوم. يتضمن العديد منها بروتينات، بدلًا من أن يكون لها بنية ثابتة ودقيقة، تكون فضفاضة ومرنة - "مضطربة جوهريًا"، على حد تعبير علماء الكيمياء الحيوية. وأوضح يونج أنه إذا كانت البروتينات تعمل فقط من خلال المجالات الهيكلية الصلبة، فإنها لن تقيد فقط مدى تطور الأنظمة التنظيمية ولكن أيضًا أنواع التنظيم الديناميكي التي نراها في الحياة. وقال يونج: "لن تجد كائنًا حيًا - أو حتى فيروسًا - يعمل بعناصر هيكلية مستقرة فقط مثل تلك الموجودة في الساعة السويسرية".

ربما عثر التطور للتو على تقارير المعاملات المشبوهة كعنصر من عناصر هذا الحل المعقد، ولكنه في النهاية أكثر فعالية، لتنظيم الجينات في حقيقيات النوى. قد تنشأ حالات المعاملات المشبوهة نفسها بعدة طرق - على سبيل المثال، من خلال أخطاء في تكرار الحمض النووي أو نشاط أجزاء الحمض النووي التي تسمى العناصر القابلة للنقل والتي تصنع نسخًا من نفسها في جميع أنحاء الجينوم.

قال كولمان: "لقد حدث أن التفاعلات الضعيفة الناتجة بين البروتينات والتسلسلات المتكررة كانت شيئًا يمكن أن يوفر ميزة انتقائية للخلايا التي حدثت فيها". ويفترض أن هذا الغموض ربما فُرض على حقيقيات النوى، لكنها «تمكنت لاحقًا من استغلاله لمصلحتها الخاصة». يمكن للبكتيريا وغيرها من بدائيات النوى أن تعتمد على منطق تنظيمي «رقمي» محدد جيدًا، لأن خلاياها تميل إلى الوجود في عدد قليل فقط من الحالات البسيطة والمتميزة، مثل التحرك والتكاثر.

لكن الحالات الخلوية المختلفة للميتازوانات "أكثر تعقيدًا بكثير، وفي بعض الأحيان قريبة من سلسلة متصلة"، كما يقول سوتر، لذلك يتم خدمتها بشكل أفضل من خلال تنظيم "تناظري" أكثر غموضًا.

"يبدو أن الأنظمة التنظيمية للجينات في البكتيريا وحقيقيات النوى قد تباعدت بشكل كبير"، كما يوافق تجيان. في حين يقال أن مونود قد لاحظ ذات مرة أن "ما هو صحيح بالنسبة لـ E. كولاي "هذا صحيح بالنسبة للفيل،" يبدو أن الأمر ليس كذلك دائمًا.