بجرعة واحدة فقط، تمكن العلماء من خفض مستويات الكوليسترول في الفئران. استمر العلاج لمدة نصف حياتهم على الأقل.
قد تبدو اللقطة وكأنها تعديل جيني، لكنها ليست كذلك. بدلا من ذلك، فإنه يعتمد على طريقة حديثة للتحكم في النشاط الجيني- دون تغيير حروف الحمض النووي بشكل مباشر. وتستهدف هذه التقنية، التي يطلق عليها "التحرير اللاجيني"، الآلية الجزيئية التي تعمل على تشغيل الجينات أو إيقافها.
بدلًا من إعادة كتابة الحروف الجينية، والتي يمكن أن تسبب تبادلات غير مقصودة للحمض النووي، من المحتمل أن يكون التحرير اللاجيني أكثر أمانًا لأنه يترك تسلسل الحمض النووي الأصلي للخلية سليمًا. ولطالما نظر العلماء إلى هذه الطريقة كبديل للتحرير المعتمد على تقنية كريسبر للتحكم في النشاط الجيني. ولكن حتى الآن، ثبت نجاحه فقط في الخلايا المزروعة في أطباق بتري.
الدراسة الجديدة، تم نشره هذا الأسبوع في الطبيعة، هو أول دليل على مفهوم أن الإستراتيجية تعمل أيضًا داخل الجسم. مع جرعة واحدة فقط من المحرر اللاجيني الذي تم غرسه في مجرى الدم، انخفضت مستويات الكوليسترول لدى الفئران بسرعة، وبقيت منخفضة لمدة عام تقريبًا دون آثار جانبية ملحوظة.
يعد ارتفاع نسبة الكوليسترول عامل خطر رئيسي للنوبات القلبية والسكتات الدماغية وأمراض الأوعية الدموية. ويعتمد ملايين الأشخاص على الأدوية اليومية للحفاظ على مستوياته تحت السيطرة، غالبًا لسنوات أو حتى لعقود. يمكن للقطة بسيطة وطويلة الأمد أن تغير حياتك.
وقال مؤلف الدراسة الدكتور أنجيلو لومباردو من معهد سان رافاييل العلمي: "الميزة هنا هي أنه علاج فردي، بدلاً من تناول الحبوب كل يوم". قال الطبيعة.
وبعيدًا عن الكوليسترول، تُظهر النتائج إمكانات التحرير اللاجيني كأداة ناشئة قوية لمعالجة مجموعة واسعة من الأمراض، بما في ذلك السرطان.
إلى الدكتورة هنرييت أوجين في جامعة كاليفورنيا، ديفيس، يعد هذا "بداية عصر الابتعاد عن قطع الحمض النووي" ولكنه لا يزال يعمل على إسكات الجينات المسببة للأمراض، مما يمهد الطريق لعائلة جديدة من العلاجات.
التسوية حتى
يُحدث تحرير الجينات ثورة في العلوم الطبية الحيوية، حيث يقود كريسبر-كاس9 هذه المهمة. وفي الأشهر القليلة الماضية، المملكة المتحدة و الولايات المتحدة كلاهما أعطى الضوء الأخضر لعلاج تحرير الجينات القائم على كريسبر لمرض فقر الدم المنجلي الثلاسيميا بيتا.
تعمل هذه العلاجات عن طريق استبدال الجين المختل بنسخة صحية. وعلى الرغم من فعاليته، إلا أنه يتطلب قطع خيوط الحمض النووي، مما قد يؤدي إلى قصاصات غير متوقعة في مكان آخر من الجينوم. حتى أن البعض وصف كريسبر-كاس9 بأنه نوع من "التخريب الجينومي".
تحرير الجينوم يتجنب هذه المشاكل.
علم الوراثة اللاجينية يعني حرفيًا "فوق" الجينوم، وهو العملية التي تتحكم من خلالها الخلايا في التعبير الجيني. إنها الطريقة التي تشكل بها الخلايا هويات مختلفة - على سبيل المثال، خلايا الدماغ أو الكبد أو القلب - أثناء التطور المبكر، على الرغم من أن جميع الخلايا تحتوي على نفس المخطط الجيني. يربط علم الوراثة اللاجينية أيضًا العوامل البيئية - مثل النظام الغذائي - بالتعبير الجيني عن طريق التحكم في نشاط الجينات بمرونة.
كل هذا يعتمد على عدد لا يحصى من العلامات الكيميائية التي تميز جيناتنا. كل علامة لها وظيفة محددة. الميثيل، على سبيل المثال، يوقف الجين. مثل الملاحظات اللاصقة، يمكن إضافة العلامات أو إزالتها بسهولة بمساعدة البروتينات المخصصة لها - دون تغيير تسلسل الحمض النووي - مما يجعلها طريقة مثيرة للاهتمام لمعالجة التعبير الجيني.
ولسوء الحظ، فإن مرونة الإبيجينوم يمكن أيضًا أن تكون سببًا في فشله في تصميم علاج طويل الأمد.
عندما تنقسم الخلايا، فإنها تحتفظ بجميع الحمض النووي الخاص بها، بما في ذلك أي تغييرات معدلة. ومع ذلك، غالبًا ما يتم مسح العلامات اللاجينية، مما يسمح للخلايا الجديدة بالبدء بسجل نظيف. لا يمثل هذا مشكلة كبيرة في الخلايا التي لا تنقسم عادةً بمجرد نضجها، على سبيل المثال، الخلايا العصبية. لكن بالنسبة للخلايا التي تتجدد باستمرار، مثل خلايا الكبد، فإن أي تعديلات جينية يمكن أن تتضاءل بسرعة.
لقد ناقش الباحثون منذ فترة طويلة ما إذا كان التحرير اللاجيني متينًا بدرجة كافية للعمل كدواء. وقد تناولت الدراسة الجديدة هذا الاهتمام من خلال استهداف الجين الذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في الكبد.
فريق العمل
تعرف على PCSK9، وهو البروتين الذي يحافظ على البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) أو "الكوليسترول السيئ" تحت السيطرة. لقد كان جينه منذ فترة طويلة هدفًا لخفض نسبة الكوليسترول في كل من الدراسات الصيدلانية ودراسات تحرير الجينات، مما يجعله هدفًا مثاليًا للتحكم اللاجيني.
"إنه جين معروف يجب إيقافه لخفض مستوى الكوليسترول في الدم". محمد لومباردو.
الهدف النهائي هو ميثيل الجين بشكل مصطنع وبالتالي إسكاته. تحول الفريق في البداية إلى عائلة من الجزيئات المصممة تسمى بروتينات أصابع الزنك. قبل ظهور الأدوات المعتمدة على تقنية كريسبر، كانت هذه الأدوات هي المفضلة لمعالجة النشاط الجيني.
يمكن تصميم بروتينات أصابع الزنك لتركز بشكل خاص على التسلسلات الجينية مثل كلب الصيد. وبعد فحص العديد من الاحتمالات، وجد الفريق مرشحًا فعالًا يستهدف PCSK9 على وجه التحديد في خلايا الكبد. ثم قاموا بربط هذا "الناقل" بثلاثة أجزاء من البروتين تتعاون في ميثيل الحمض النووي.
الأجزاء مستوحاة من مجموعة من المحررات اللاجينية الطبيعية التي تنبض بالحياة أثناء تطور الجنين المبكر. من بقايا العدوى الماضية، يحتوي الجينوم الخاص بنا على تسلسلات فيروسية منقطّة في كل مكان والتي تنتقل عبر الأجيال. تعمل عملية الميثيل على إسكات هذه "المخلفات" الجينية الفيروسية، مع تأثيرات تستمر غالبًا مدى الحياة. بمعنى آخر، لقد توصلت الطبيعة بالفعل إلى محرر جيني طويل الأمد، وقد استفاد الفريق من حلها العبقري.
لتسليم المحرر، قام الباحثون بتشفير تسلسلات البروتين في تسلسل mRNA مصمم واحد - والذي يمكن للخلايا استخدامه لإنتاج نسخ جديدة من البروتينات، كما هو الحال في لقاحات mRNA - وتغليفها في جسيمات نانوية مخصصة. بمجرد حقنها في الفئران، شقت الجسيمات النانوية طريقها إلى الكبد وأطلقت حمولاتها. تكيفت خلايا الكبد بسرعة مع الأمر الجديد وصنعت البروتينات التي توقف تعبير PCSK9.
وفي شهرين فقط، انخفضت مستويات البروتين PCSK9 لدى الفئران بنسبة 75%. كما انخفض مستوى الكولسترول في الحيوانات بسرعة وظل منخفضًا حتى نهاية الدراسة بعد مرور عام تقريبًا. يمكن أن تكون المدة الفعلية أطول بكثير.
وأوضح لومباردو أنه على عكس تحرير الجينات، فإن استراتيجية الكر والفر. لم تبقى المحررات اللاجينية داخل الخلية، لكن آثارها العلاجية ظلت باقية.
كاختبار إجهاد، أجرى الفريق إجراءً جراحيًا أدى إلى انقسام خلايا الكبد. من المحتمل أن يؤدي هذا إلى مسح التعديل. لكنهم وجدوا أنها استمرت لعدة أجيال، مما يشير إلى أن الخلايا المعدلة شكلت "ذاكرة" من النوع القابل للتوريث.
ومن غير المعروف ما إذا كانت هذه النتائج طويلة الأمد ستُترجم إلى البشر. لدينا عمر أطول بكثير مقارنة بالفئران وقد نحتاج إلى عدة طلقات. هناك جوانب محددة من المحرر اللاجيني تحتاج أيضًا إلى إعادة صياغة لتكييفها بشكل أفضل مع الجينات البشرية.
في هذه الأثناء، محاولات أخرى في خفض مستويات الكوليسترول المرتفعة باستخدام التحرير الأساسي - وهو نوع من تحرير الجينات - أظهر بالفعل نتائج واعدة في تجربة سريرية صغيرة.
لكن الدراسة تضيف إلى المجال المزدهر للمحررين اللاجينيين. تركز حوالي اثنتي عشرة شركة ناشئة على استراتيجية تطوير علاجات لمجموعة واسعة من الأمراض، مع واحد بالفعل في التجارب السريرية لمكافحة السرطانات العنيدة.
وقال لومباردو، على حد علمهم، يعتقد العلماء أن هذه هي المرة الأولى التي يُظهر فيها شخص ما أن نهج اللقطة الواحدة يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات جينية طويلة الأمد في الحيوانات الحية. "إنه يفتح إمكانية استخدام المنصة على نطاق أوسع."
الصورة الائتمان: جوجل DeepMind / Unsplash
- محتوى مدعوم من تحسين محركات البحث وتوزيع العلاقات العامة. تضخيم اليوم.
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai. تمكين نفسك. الوصول هنا.
- أفلاطونايستريم. ذكاء Web3. تضخيم المعرفة. الوصول هنا.
- أفلاطون كربون، كلينتك ، الطاقة، بيئة، شمسي، إدارة المخلفات. الوصول هنا.
- أفلاطون هيلث. التكنولوجيا الحيوية وذكاء التجارب السريرية. الوصول هنا.
- المصدر https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/
