二十世纪之交，阿洛伊斯·阿兹海默博士注意到刚摘除的大脑发生了奇特的变化。该大脑属于一名 20 岁女性，她逐渐失去记忆，睡眠困难，攻击性增加，最终变得偏执。
在显微镜下，她的大脑布满了蛋白质团块的缠结。奇怪的是，闪亮的脂肪泡也积聚在脑细胞内，但它们不是神经元——那些会产生电流的脑细胞，是我们思想和记忆的基础。相反，脂肪袋是为了支持称为神经胶质细胞的脑细胞而形成的。
长期以来，科学家们一直认为有毒蛋白质簇会导致或加剧阿尔茨海默病。几十年来旨在分解这些团块的工作大部分都失败了——这一努力赢得了“梦想墓地”的绰号。最近取得了一场胜利。 2023年初，美国食品和药物管理局批准了一种阿尔茨海默病药物，该药物通过抑制蛋白质团块稍微减缓认知能力下降，尽管 争议很大 超过其安全性。
越来越多的专家正在探索其他方法来对抗精神吞噬症。斯坦福大学的 Tony Wyss-Coray 博士认为答案可能来自原始来源；阿洛伊斯·阿尔茨海默首次描述了神经胶质细胞内的脂肪泡，但带有现代基因的扭曲。
In 一项新的研究研究小组将脂肪泡视为阿尔茨海默病的潜在驱动因素。他们利用患有这种疾病的人捐赠的脑组织，确定了一种特别容易受到脂肪沉积影响的细胞类型——小胶质细胞，大脑的主要免疫细胞。
并非所有阿尔茨海默病患者的小胶质细胞脂肪过多。那些携带APOE4基因的特定变体的人。科学家们早就知道 APOE4 会增加患阿尔茨海默病的风险，但其原因仍然是个谜。
脂肪泡沫可能就是答案。实验室制造的来自携带 APOE4 的人的小胶质细胞迅速积累气泡并将其喷射到邻近的细胞上。当用含有气泡的液体处理时，健康的神经元出现了阿尔茨海默病的典型症状。
研究小组的研究结果揭示了阿尔茨海默病的遗传风险因素与大脑免疫细胞中的脂肪泡之间的新联系 写 在他们的论文中。
“这为治疗开发开辟了一条新途径，”宾夕法尼亚大学的 Michal Haney 博士（未参与这项研究）说道， 告诉 “新科学家”.
遗忘基因
两种类型的蛋白质一直是阿尔茨海默病研究的核心。
一种是β-淀粉样蛋白。这些蛋白质一开始是纤细的链，但逐渐相互抓住并形成大团块，将神经元的外部粘起来。另一个罪魁祸首是tau。 tau蛋白通常无害，但最终会在神经元内形成不易分解的缠结。
这些蛋白质一起抑制正常的神经元功能。理论上，溶解或阻断这些团块应该可以恢复神经元的健康，但临床试验中大多数治疗方法对记忆或认知的改善很小或没有改善。
与此同时，全基因组研究发现一种名为 APOE 的基因是该疾病的遗传调节因子。它有多种变体：APOE2 具有保护作用，而 APOE4 使疾病风险增加高达 12 倍——因此得名“遗忘基因”。研究是 进行 从基因上传递保护性变体，消除 APOE4 的负面影响。研究人员希望这种方法能够在记忆或认知缺陷发生之前阻止它们。
但为什么有些 APOE 变体具有保护性，而另一些则不然？脂肪泡可能是罪魁祸首。
细胞美食
大多数细胞都含有少量的脂肪泡。它们被称为“脂滴” 必要 能量源。气泡与其他细胞成分相互作用以控制细胞的新陈代谢。
每个气泡都有一个错综复杂的脂肪核心，周围环绕着灵活的分子“保鲜膜”。脂滴的大小可以快速增大或缩小，以缓冲细胞中脂肪分子的毒性水平，并指导针对大脑感染的免疫反应。
APOE 是调节这些脂滴的主要基因。这项新研究询问脂肪沉积是否是 APOE4 增加阿尔茨海默病风险的原因。
研究小组首先绘制了阿尔茨海默氏症患者捐赠的脑组织中不同类型细胞中的所有蛋白质图谱。有些具有危险的 APOE4 变体；其他人则携带 APOE3，这不会增加疾病风险。该团队总共分析了大约 100,000 个细胞，包括神经元和无数其他脑细胞类型，例如免疫细胞小胶质细胞。
比较两种基因变异的结果，研究小组发现了明显的差异。携带 APOE4 的人体内产生脂滴的酶水平要高得多，但仅限于小胶质细胞。这些液滴聚集在细胞核周围——细胞核容纳着我们的遗传物质——类似于阿洛伊斯·阿尔茨海默对脂肪沉积物的首次描述。
脂滴还增加了阿尔茨海默病中危险蛋白质的水平，包括淀粉样蛋白和 tau 蛋白。在小鼠的标准认知测试中，更多的脂滴与较差的表现相关。与人类一样，携带 APOE4 变体的小鼠比携带“中性”APOE3 的小鼠具有更多的脂肪小胶质细胞，并且免疫细胞的炎症水平更高。
尽管这些液滴积聚在小胶质细胞内，但它们也很容易伤害附近的神经元。
在一项测试中，研究小组将 APOE4 患者的皮肤细胞转化为干细胞样状态。使用特定剂量的化学物质，他们推动细胞发育成具有 APOE4 基因型的神经元。
然后，他们收集了具有高或低水平脂滴的小胶质细胞的分泌物，并用液体处理工程神经元。脂肪泡含量低的分泌物不会损害细胞。但神经元在接受高脂滴剂量后，会迅速将 tau 蛋白（一种典型的阿尔茨海默病蛋白）转变为致病形式。最终，这些神经元死亡了。
这不是第一次出现脂肪泡了 与阿尔茨海默病有关，但我们现在对原因有了更清楚的了解。脂滴与 APOE4 一起积聚在小胶质细胞中，将这些细胞转化为炎症状态，损害附近的神经元，可能导致它们死亡。这项研究补充了最近的工作，强调大脑中不规则的免疫反应是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的主要驱动因素。
目前尚不清楚降低脂滴水平是否可以缓解 APOE4 患者的阿尔茨海默病症状，但该团队渴望尝试。
一种途径是从基因上抑制 APOE4 小胶质细胞中产生脂滴的酶。另一种选择是使用药物激活细胞的内置处理系统（基本上是一个充满酸的气泡）来分解脂肪气泡。这是一种众所周知的策略，以前被用来破坏有毒的蛋白质团块，但可以对其进行改造以清除脂滴。
研究小组在论文中写道：“我们的研究结果表明，阿尔茨海默病的遗传风险因素与小胶质细胞脂滴积累之间存在联系……可能为阿尔茨海默病提供治疗策略。”
下一步，他们正在探索保护性 APOE2 变体是否可以阻止小胶质细胞中脂滴的积累，或许最终可以拯救大脑的记忆和认知。
