蛋白质是社会生物。它们也是变色龙。根据细胞的需要，它们会迅速改变结构并以复杂的舞蹈抓住其他生物分子。
这不是分子晚餐剧场。相反，这些伙伴关系是生物过程的核心。有些会打开或关闭基因。其他人则通过重塑大脑网络来推动衰老的“僵尸”细胞自我毁灭或保持我们的认知和记忆处于最佳状态。
这些联系已经激发了广泛的治疗方法，并且可以通过可以建模和设计生物分子的人工智能来加速新的治疗方法。但以前的人工智能工具只关注蛋白质及其相互作用，而忽略了它们的非蛋白质伙伴。
这一周， 一项研究 in 科学 扩展了人工智能模拟各种其他生物分子的能力，这些生物分子物理上抓住蛋白质，包括形成氧载体中心的含铁小分子。
在华盛顿大学 David Baker 博士的领导下，新的人工智能拓宽了生物分子设计的范围。它被称为 RoseTTAFold All-Atom，它建立在以前的纯蛋白质系统的基础上，整合了无数其他生物分子，例如 DNA 和 RNA。它还添加了小分子，例如铁，这些小分子是某些蛋白质功能不可或缺的一部分。
人工智能仅从组件的序列和结构中学习，而不了解它们的 3D 结构，但可以在原子水平上绘制出复杂的分子机器。
在这项研究中，当与生成人工智能配合使用时，RoseTTAFold All-Atom 创造了可以轻松抓住心脏病药物的蛋白质。该算法还生成了调节血红素（一种帮助血液携带氧气的富含铁的分子）和胆碱（植物和细菌中的一种化学物质，可吸收光进行新陈代谢）的蛋白质。
这些例子只是概念证明。该团队正在向公众发布 RoseTTAFold All-Atom，供科学家们使用，这样他们就可以创造出比单独的蛋白质复合物复杂得多的多种相互作用的生物成分。反过来，这些创造可能会带来新的疗法。
研究作者伍迪·埃亨 (Woody Ahern) 在一份新闻稿中表示：“我们的目标是构建一种人工智能工具，可以生成更复杂的疗法和其他有用的分子。”
梦想在
2020年，谷歌DeepMind的AlphaFold和贝克实验室的RoseTTAFold解决了困扰科学家半个世纪的蛋白质结构预测问题，开启了蛋白质研究的新时代。这些算法的更新版本映射了科学已知和未知的所有蛋白质结构。
接下来，生成式人工智能——OpenAI 的 ChatGPT 和谷歌的 Gemini 背后的技术——以令人印象深刻的活动范围激发了设计师蛋白质的创造性狂热。一些新产生的蛋白质调节一种激素，控制钙水平。其他人则产生了人工酶或蛋白质，可以 很容易改变它们的形状 就像电子电路中的晶体管一样。
通过想象一个蛋白质结构的新世界，生成人工智能有可能梦想出一代合成蛋白质来调节我们的生物学和健康。
但有一个问题。设计师蛋白质人工智能模型具有狭隘的视野：它们是 也有 专注于蛋白质。
当想象生命的分子成分时，人们会想到蛋白质、DNA 和脂肪酸。但在细胞内部，这些结构通常由与周围成分啮合的小分子结合在一起，共同形成功能性生物组装体。
一个例子是血红素，一种含有铁的环状分子。血红素是红细胞中血红蛋白的基础，它将氧气输送到全身，并利用各种化学键抓住周围的蛋白质“钩子”。
与可以建模为一串分子“字母”的蛋白质或 DNA 不同，小分子及其相互作用很难捕捉。但它们对于生物学复杂的分子机器至关重要，并且可以极大地改变它们的功能。
这就是为什么在他们的新研究中，研究人员旨在将人工智能的范围扩大到蛋白质之外。
作者在论文中写道，“我们着手开发一种能够为生物分子（包括蛋白质、DNA 和其他修饰）生成所有原子 3D 坐标的结构预测方法。”
双打
该团队首先修改了之前的蛋白质建模人工智能，以纳入其他分子。
人工智能在三个层面上工作：第一个层面分析蛋白质的一维“字母”序列，就像页面上的单词一样。接下来，二维图跟踪每个蛋白质“单词”与另一个蛋白质“单词”之间的距离。最后，2D 坐标（有点像 GPS）绘制了蛋白质的整体结构。
然后是升级。为了将小分子信息纳入模型中，该团队将有关原子位点和化学连接的数据添加到前两层中。
第三，他们关注手性，即化学物质的结构是左手还是右手。就像我们的手一样，化学品也可以具有镜像结构 截然不同的生物学后果。就像戴上手套一样，只有正确的化学品“惯用手”才能适合特定的生物组装“手套”。
然后，RoseTTAFold All-Atom 在多个数据集上进行训练，其中包含数十万个描述蛋白质、小分子及其相互作用的数据点。最终，它了解了小分子的一般特性，可用于构建合理的蛋白质组装体。作为健全性检查，该团队还添加了一个“置信度衡量标准”来识别高质量的预测，即那些能够产生稳定且功能性的生物组装的预测。
该团队写道，与之前的纯蛋白质人工智能模型不同，RoseTTAFold All-Atom“可以模拟完整的生物分子系统”。
在一系列测试中，升级后的模型在学习通过快速预测蛋白质和非蛋白质分子之间的相互作用将小分子“对接”到给定蛋白质（药物发现的关键组成部分）上时，表现优于以前的方法。
美丽新世界
结合小分子开启了定制蛋白质设计的全新水平。
作为概念证明，该团队将 RoseTTAFold All-Atom 与他们拥有的生成式 AI 模型相结合 以前开发的 并为三种不同的小分子设计了蛋白质伴侣。
第一种是地高辛，它用于治疗心脏病，但可能有副作用。抓住它的蛋白质会降低毒性。即使事先不了解该分子，人工智能也设计了几种蛋白质结合剂，在培养细胞中进行测试时可以调节地高辛水平。
人工智能还设计了与血红素（一种对红细胞中氧气转移至关重要的小分子）和胆碱（帮助多种生物吸收光线）结合的蛋白质。
研究小组解释说，与以前的方法不同，人工智能可以“轻松生成新的蛋白质”，无需任何专业知识即可抓住小分子。
它还可以在原子水平上对蛋白质和小分子之间的连接强度进行高度准确的预测，从而使合理构建复杂生物分子结构的全新宇宙成为可能。
贝克说：“通过让世界各地的科学家能够以前所未有的精度生成生物分子，我们正在为突破性的发现和实际应用打开大门，这些发现和实际应用将塑造医学、材料科学及其他领域的未来。”
图片来源：Ian C. Haydon
