大自然有一套制造蛋白质的配方。
DNA 字母的三联体翻译成 20 个称为氨基酸的分子。然后，这些基本构件以各种方式组合在一起，形成令人眼花缭乱的蛋白质阵列，构成所有生物。蛋白质形成身体组织，在受损时使它们恢复活力，并指导复杂的过程，使我们身体的内部运作像润滑良好的机器一样运转。
研究蛋白质的结构和活性可以揭示疾病，推动药物开发，并帮助我们了解复杂的生物过程，例如大脑或衰老的过程。蛋白质在非生物环境中也变得至关重要，例如在气候友好型生物燃料的制造中。
然而，由于蛋白质只有 20 个分子组成部分，进化本质上限制了蛋白质的功能。那么，如果我们能够扩大大自然的词汇量呢？
通过设计自然界中未见的新氨基酸并将其整合到活细胞中，外来蛋白质可以发挥更多作用。例如，在基于蛋白质的药物（例如用于免疫治疗的药物）中添加合成氨基酸可以稍微调整其结构，使其在体内持续更长时间，并且 更有效。新型蛋白质还为新的化学反应打开了大门，这些化学反应可以咀嚼塑料或更容易降解的具有不同特性的材料。
但有一个问题。外来氨基酸并不总是与细胞机制相容。
一项新的研究 in 自然由英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的合成生物学专家 Jason Chin 博士领导的研究让这个梦想更近了一步。使用新开发的分子筛选，他们发现了四种外来氨基酸并将其插入细菌细胞内的蛋白质中。这种细菌是生产胰岛素和其他基于蛋白质的药物的工业最爱，它们很容易接受这些外来的构件作为自己的构件。
所有新添加的成分都与细胞的天然成分不同，这意味着添加的成分不会干扰细胞的正常功能。
“将这些新类别的氨基酸转化为蛋白质是一项巨大的成就，”加州大学欧文分校的 Chang Liu 博士（未参与该研究）说道， 告诉 科学.
综合死锁
将外来氨基酸添加到生物体内是一场噩梦。
将单元想象成一座城市，有多个“区”执行各自的功能。细胞核的形状像杏核，里面存放着 DNA 中记录的我们的基因蓝图。在细胞核外，称为核糖体的蛋白质制造工厂不断运转。与此同时，RNA 信使在两者之间嗡嗡作响，就像高速列车运送遗传信息以将其转化为蛋白质。
与 DNA 一样，RNA 也有四个分子字母。每个三个字母的组合形成一个编码氨基酸的“单词”。核糖体读取每个单词，并使用转移 RNA (tRNA) 分子将相关氨基酸召唤到工厂来抓住它们。
tRNA 分子经过定制，可以通过一种高度特异性的蛋白质“胶水”来拾取特定的氨基酸。一旦穿梭进入核糖体，氨基酸就会从其载体分子上脱落并缝合成一条氨基酸链，该氨基酸链卷曲成复杂的蛋白质形状。
显然，进化已经建立了一个复杂的蛋白质制造系统。毫不奇怪，添加合成成分并不简单。
早在1980年代， 科学家 找到了一种将合成氨基酸附着到试管内载体上的方法。最近，他们 公司 通过劫持细菌自身的内部工厂，将非天然氨基酸转化为细菌细胞内的蛋白质，而不影响正常的细胞功能。
除了细菌之外，Chin 和同事之前 黑客tRNA 及其相应的“粘合剂”——称为 tRNA 合成酶——将一种外来蛋白质添加到小鼠脑细胞中。
在不破坏细胞蛋白质构建机制的情况下重新连接它，需要一种微妙的平衡。细胞需要修饰的 tRNA 载体来捕获新的氨基酸并将其拖至核糖体。然后，核糖体必须将合成的氨基酸识别为自己的氨基酸，并将其缝合成功能性蛋白质。如果其中任何一步出错，工程生物系统就会失败。
扩展遗传密码
这项新研究的重点是第一步——为外来氨基酸设计更好的载体。
该团队首先突变了“胶水”蛋白的基因，并产生了数百万个潜在的替代版本。这些变体中的每一个都有可能抓住异国情调的建筑块。
为了缩小研究范围，他们转向了氨基酸载体 tRNA 分子。每个 tRNA 载体都被标记了一些遗传密码，这些遗传密码像鱼钩一样附着在突变的“胶”蛋白上。这项工作从数百万个潜在结构中发现了八对有前途的结构。另一项筛选聚焦于一组“胶水”蛋白质，它们可以抓住多种类型的人造蛋白质构建块，包括那些与天然蛋白质构建块高度不同的蛋白质。
然后，研究小组将编码这些蛋白质的基因插入 大肠杆菌 细菌细胞，是测试合成生物学配方的最爱。
总体而言，八种“胶水”蛋白成功地将外来氨基酸加载到细菌的天然蛋白质制造机器中。许多合成构件具有奇怪的主链结构，通常与天然核糖体不相容。但在工程化 tRNA 和“胶”蛋白的帮助下，核糖体将四种外来氨基酸整合到新的蛋白质中。
研究小组在论文中解释说，这些结果“扩大了遗传密码的化学范围”，可用于制造新型材料。
一个全新的世界
科学家们已经发现了数百种外来氨基酸。 AlphaFold 或 RoseTTAFold 等 AI 模型及其变体可能会产生更多。寻找匹配的载体和“粘合”蛋白一直是一个障碍。
这项新研究建立了一种方法来加速寻找具有不寻常特性的新设计蛋白质。目前，该方法只能结合四种合成氨基酸。但科学家们已经开始设想它们的用途。
由这些外来氨基酸制成的蛋白质药物的形状与其天然对应物不同，可以保护它们免于在体内腐烂。这意味着它们的持续时间更长，并且减少了多次剂量的需要。类似的系统可以生产出可生物降解塑料等新材料，与蛋白质类似，它也依赖于将各个组件缝合在一起。
目前，该技术依赖于核糖体对外来氨基酸的耐受性——这是不可预测的。接下来，研究小组希望修改核糖体本身，以更好地耐受奇怪的氨基酸及其载体。他们还希望创造完全由合成氨基酸制成的类蛋白质材料，这可以增强活组织的功能。
“如果你能像编码蛋白质一样编码扩展的构建模块，那么我们就可以将细胞变成活的工厂，用于编码合成从新药到材料的所有聚合物。” 说过 此前，陈在接受采访时表示。 “这是一个超级令人兴奋的领域。”
图片来源： 美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所
