早在2000年， 迈克尔·埃洛维茨 加州理工学院的博士还是普林斯顿大学的研究生，他在年轻的合成生物学领域取得了非凡的成就：他成为第一个在活细胞中设计和展示一种功能性“电路”的人。 他和他的导师， 斯坦尼斯拉斯·莱布勒，将一组基因插入 大肠杆菌 诱导细胞产生荧光蛋白的受控波动的细菌，就像电子电路中的振荡器。

这是生物学家和诺贝尔奖获得者弗朗索瓦·雅各布所说的“生命逻辑”的精彩例证：从基因到细胞和其他生物体表现出的特征的严格控制的信息流。

但是这种类似电路逻辑的清晰愿景在细菌中运行得如此优雅，但在更复杂的细胞中却经常失败。 “在细菌中，单一蛋白质调节事物，”说 安吉拉·德佩斯，哈佛医学院的系统生物学家。 “但在更复杂的生物体中，你会以更类似的方式参与许多蛋白质。”

最近，通过仔细观察塑造人类和其他复杂动物胚胎的一个关键发育途径中的蛋白质相互作用，Elowitz 和他的同事们瞥见了 复杂生命的逻辑是什么 真的很喜欢。 这条途径是一种分子混杂的暴乱，会让人脸红，其中成分分子可以以许多不同的组合结合在一起。 希望这种混乱的舞蹈能够传达任何连贯的信号来指导细胞的命运似乎是徒劳的。 然而，生物分子之间的这种纵横交错的耦合可能是常态，而不是一些奇怪的例外。 事实上，这可能就是多细胞生命起作用的原因。

Elowitz 说：“生物细胞 - 细胞通讯回路，以及它们混杂相互作用的配体和受体家族，看起来像一团糟，使用的架构与我们合成生物学家可能设计的相反。”

然而，这种相互作用成分的明显混乱实际上是一个复杂的信号处理系统，可以从复杂的信号分子混合物中可靠有效地提取信息。 “了解细胞的自然组合语言可以让我们以比现在更大的特异性来控制 [它们]，”他说。

新出现的图片不仅重新配置了我们对细胞中生物分子在构建有机体时的作用的看法——它们遵循什么逻辑来创造复杂的生命。 它还可能帮助我们理解为什么生物能够在不可预测的环境中生存，以及为什么这种随机性允许进化而不是阻碍进化。 它可以解释为什么分子医学通常如此困难：为什么许多候选药物没有达到我们希望的效果，以及我们如何制造出能做到的药物。

使者，而不是消息

如果您正在设计机器或电子电路，那么以细胞为模型进行建模将是愚蠢的。 细胞的组成部分大多没有经过精心排列和组装，而只是像一群不守规矩的人群一样在细胞膜内漂浮和混合。 然而不知何故，它起作用了。

简洁而传统的解释是，尽管构成细胞大部分工作部分的蛋白质分子不断地相互碰撞，但它们几乎对所有这些相遇都漠不关心。 只有当一种蛋白质遇到另一种与其表面精心雕刻的部分完全啮合的分子时，两者才会锁定在一起并相互作用。 这些精确的分子识别过程保持细胞内清晰的通信线路并保持它们运行。

这个故事唯一的问题是它是错误的。 尽管许多蛋白质确实表现出选择性分子识别，但其中一些对我们真核细胞的工作最重要的蛋白质远没有那么挑剔。

就拿 称为 BMP 的生长因子蛋白，它通过指导细胞打开和关闭基因组来调节细胞如何增殖和分化成各种组织。 它们的名字来自“骨形态发生蛋白”，因为第一个已知的基因最初被认为编码一种参与骨形成的蛋白质。

但是，尽管它确实涉及到这一点——BMP 生产中的故障与骨骼生长疾病有关——但骨骼生长是 BMP 蛋白的功能的想法早已被证明是虚幻的。 一种类型的 BMP 参与称为原肠胚形成的发育过程，该过程发生在人类胚胎受精后 14 天左右，此时细胞开始专门分化为不同的组织类型，胚胎从一团细胞变成更复杂的结构。 后来，BMP 也表达了 在软骨、肾脏、眼睛和早期大脑中，它们指导这些组织的发育。

现实情况是，BMP 的功能不能通过它们对表型（即对性状）的影响来定义。 它们介导细胞之间的通信，但在不同类型的细胞中，或在不同发育阶段的同一细胞类型中，这种通信触发的内容可能完全不同。 BMP 是信使，而不是消息。

埃洛维茨和其他人现在揭示的是 BMP 如何实现这种善变的伎俩，同时还表现得足以让生物体将生命押在它们身上。 这些品质似乎是从 BMP 系统组成的层层复杂性以及这些元素彼此之间灵活可变的亲和力中出现的。 矛盾的是，复杂性使系统更加精确和可靠。

哺乳动物的基因编码 11 种或更多不同的 BMP 蛋白，每种蛋白的结构略有不同。 BMP 以相同或不同蛋白质的结合对或二聚体形式起作用，在某些情况下，这些二聚体也会配对，进一步增加变异。 BMP 蛋白家族与相关的受体蛋白家族紧密相连——这些受体也由亚基组成，这些亚基以小组形式组合在一起，通常一次四个。 正是这整个分子簇激活转录因子，打开和关闭基因并触发对宿主细胞的下游效应。

然而，情况并非如此简单，每个 BMP 二聚体都有指定的受体，它像锁和钥匙一样结合。 事实上，这些分子并不是非常挑剔：每个 BMP 二聚体可能会以不同程度的亲和力粘附在几对不同的受体亚基上。 这是一个组合系统，其中的组件可以通过多种方式组装：不像锁和钥匙，更像乐高积木。

可能的排列令人筋疲力尽。 BMP 通路如何传递特定指令来指导细胞的命运？ 如此复杂，“解决这个问题需要一点非常规的想法，”说 詹姆斯·林顿，埃洛维茨小组的研究科学家。

加州理工学院团队以及 亚伦·安特比，Elowitz 的前博士后，现在在以色列魏茨曼科学研究所， 进行了实验 和 计算研究 表征 10 种主​​要哺乳动物形式的 BMP 与两种小鼠细胞中的 XNUMX 种受体亚基之间的结合倾向。 这涉及研究许多组合，但用于在细胞培养中进行反应的自动化机器人系统使之成为可能。

这些互动虽然杂乱无章，但远非“任何事情都会发生”。 某些 BMP 具有几乎可以互换的效果，但其他的则没有。 在某些情况下，一个 BMP 加上两个受体亚基以及三个不同组件的组合起作用。 当一个 BMP 交换为另一个 BMP 时，程序集可能也能正常工作，但前提是受体保持不变。 有时，两个交换的组件具有独立的效果，它们的组合效果是简单的总和。 有时，这些影响会相互加强或相互抵消。

一般来说，BMP 可以分类为等价物组。 “如果两个 BMP 与所有其他 BMP 具有相同的交互模式，我们将它们归类为等效，”Elowitz 说。 但这些等价关系并不是固定的——它们随细胞类型和细胞表达的受体配置而变化。 一对 BMP 可能会在一种类型的单元格中相互替代，但在另一种类型的单元格中则不能。 这一发现与其他研究人员的观察结果相符，例如，BMP9 蛋白可以替代血管形成途径中的 BMP10，但不能替代心脏发育途径中的 BMPXNUMX。

从更少的信号中获得更多的特异性

为什么 BMP 信号的工作方式看起来如此复杂？ 加州理工学院的团队推测它可能会以更少的钱为生物提供更多的东西。 小组成员的数学建模—— 克里斯蒂娜苏 在加州理工学院、以色列的 Antebi 和 阿文德·穆鲁甘 芝加哥大学的研究表明，与一对一的分子相互作用相比，混杂的相互作用系统提供了一系列潜在的优势。

特别是，在配体与受体唯一结合的系统中，配体类型的数量限制了可以唯一处理的不同细胞类型或靶标的数量。 在组合系统中，少量配体和受体之间的不同配对可以指定大量目标。 配对之间的差异也允许分级效应而不是全有或全无的反应。

Elowitz 说：“我们的工作假设是，这些配体 - 受体组合有可能比单个分子更具细胞类型特异性。”

因此，组合系统为寻址细胞提供了更多选择，并且可以产生更复杂的细胞图案。 这种多功能性对于以精确配置构建包含多种细胞类型的生物体很重要。 即使只有一小部分信号分子，胚胎中的一组细胞也可以被指示成为软骨，例如，另一组细胞成为骨骼，而其他细胞则有其他命运。

许多可能的组合可能会在区域之间的边界上产生一些模糊性，但林顿推测，通过与其他信号系统一起操作，这些可能会变得更加清晰。 例如，一种涉及称为 Wnt 的蛋白质家族的通路似乎经常与 BMP 信号一起运行。 “如果你在某个地方发现 BMP，你很可能会发现 Wnt，”林顿说。 有时这些途径是相互对抗的，有时它们相互促进。 如果 Wnt 通路遵循类似的组合规则——Elowitz 强调说，这种可能性仍然需要通过实验来探索——那么 BMP 和 Wnt 可能有助于完善彼此的信号。

Elowitz 和他的同事认为，通过这种方式，这些组合规则可以代表细胞分子布线的普遍“设计原则”。

系统生物学家 加利特·拉哈夫 哈佛医学院的教授同意这样的系统很有意义。 她想知道类似的东西是否适用于基因 p53，这是控制细胞复制和分裂周期的核心，通常与癌症有关。 p53 蛋白在细胞信号传导中发挥着多种不同的作用，它 与许多其他分子结合.

组合原理也可能扩展到细胞生长和发育以外的情况。 林顿认为嗅觉系统中似乎发生的事情有一个松散的相似之处：人类在鼻子的嗅球膜上有大约 400 种受体蛋白，这些受体可以共同区分大量气味。 如果每个气味分子都必须由其自己的专用受体唯一识别，那将是不可能的。 相反，受体似乎 与气味混合 具有不同的亲和力，然后通过组合规则确定发送到大脑气味中心的输出信号。

利用噪音发挥他们的优势

在过去十年左右的时间里，蛋白质、RNA 分子和 DNA 基因组序列在细胞调控中的相互作用是灵活和混杂的，这一证据变得越来越普遍。 它们出现在整个生物学的广泛系统中。 “鉴于滥交不一定存在，但无处不在，最简单和最合理的假设是它提供了一些功能，”埃洛维茨说。

他认为能力从根本上来说就是信息处理。 “就像通过轴突和树突连接在一起的神经元可以执行复杂的信息处理一样，蛋白质也可以通过生化相互作用连接在一起，”他说。 其他科学家也从他们对生化网络的研究中得出了这一见解。

海蒂·克伦佩Elowitz 小组的一名成员在 BMP 系统上进行了大部分实验工作，将其与神经网络的工作方式进行了比较：不是通过为网络的给定组件分配固定角色，而是让角色从许多连接中出现。 “我们认为细胞正在进行比以前想象的更复杂的计算，”她说。

“我们现在要做的是准确地弄清楚这些系统实际计算哪些类型的功能，”Elowitz 说，“以及这些计算可以实现哪些更高级别的功能。”

进化生物学家 安德烈亚斯·瓦格纳 苏黎世大学的教授同意，之所以选择这样的混杂系统是因为它赋予了一些优势，这是“恰到好处”。 他说，这种好处可能在于其多功能性，这是“任何认真考虑过这个问题的人都可能会想到的一种有趣的可能性”。

但他补充说“还有另一种更平凡的可能性”：也许这是像多细胞生物的细胞这样的复杂系统能够工作的唯一方式。 “蜂窝系统非常嘈杂，”瓦格纳说； 细胞内拥挤、拥挤的环境中的分子相遇是不可预测的，并且产生的蛋白质数量不时随机波动。 每个组件都专门连接到另一个组件的单元非常容易受到那些无法控制的变化的影响。 它的行为就像电路元件不断随机进出网络一样。

此外，每次细胞分裂时，由于 DNA 复制中的随机复制错误，无法保证电路会准确复制。 “这样的系统可能对改变其特性的突变非常敏感，”瓦格纳说。 “综合起来，所有这些成本很可能令人望而却步。”

因此，细胞可能已经进化出利用噪声的适应性，而埃洛维茨的调节网络组合逻辑模型“可能是这种适应性的一个例子，”瓦格纳说。 “细胞可能有草率的系统，其力量来自正确的组合。”

“生物系统通常比我们想象的要强大得多，”说 孟珠，哈佛医学院的发育生物学家。 研究人员经常发现，当他们通过实验使似乎对生存至关重要的基因失效时，生物体似乎几乎没有注意到：它会重新调整其基因和蛋白质网络中的相互作用和途径以进行补偿。 她说，如 BMP 系统中所见，相关蛋白质的冗余和补偿功能可能是这种能力的关键部分。

朱认为，混杂的、高度互连的蛋白质网络也可能促进生物体通过进化获得有用的新能力的能力。 “具有更高连接性的系统往往 更轻松地开发新功能，”她说，因为它可以更好地容忍其组成部分中的有害突变。

相反，如果分子成分之间的所有相互作用都非常精细，“很难做一些新的事情，”说 阿德路易斯，一位在牛津大学研究生物复杂性问题的物理学家。 这些组件的任何更改，即使是看起来有利的更改，也可能会破坏某些现有的、可能至关重要的功能。

因此，允许一种蛋白质替代另一种蛋白质的混杂结合可能使网络获得新功能而不会失去旧功能。 瓦格纳与 约书亚佩恩 苏黎世瑞士联邦理工学院的研究人员发现了这一想法的支持：他们表明，转录因子的混杂结合可以促进对突变的鲁棒性和 发展新功能的能力.

因此，可能是配体结合的组合系统既为细胞创造了更多选择，又为生物体提供了更多的进化性和抗噪声能力。 进化可能已经组织了细胞的大部分生物化学，使其对细节的敏感度远低于研究人员所认为的。

“我认为嘈杂的、进化的生物系统充满了细节，但其中很多都是无关紧要的，”Klumpe 说。 “此外，重要的可能不是特定的细节，而是某些更高级别功能的保护”——例如转录因子的要求 以某种程度的力量结合 打开基因表达。

电路太简单

生物分子网络中的这种“草率”可能对药物开发产生重要影响。 “普通医学面临的一个挑战是，药物可能对靶蛋白非常特异，但该靶蛋白在表达它的细胞类型方面可能是非特异性的，”埃洛维茨说。 您可能能够非常准确地击中蛋白质目标，但仍然不知道这会对不同组织产生什么影响——如果有的话。 Elowitz 团队的工作表明，药物可能需要的不仅仅是单分子“魔法子弹”：它们可能必须击中组织特异性靶点的不同组合才能引起所需的反应。

无论其组合原理的原因是什么，BMP 信号系统表明细胞与我们人类制造的机器不同。 “对于许多生物系统来说，这可能是真的，”林顿说。 “如果你对电子产品进行简单的类比，你就会得出结论。”

这使得不仅谈论生物系统而且理解和设计它们具有挑战性。 电子类比可能适用于相对简单的系统，例如 Elowitz 和 Leibler 20 年前研究的细菌，但是当生物体变得更加复杂时——尤其是当它们变成多细胞时，基因相同的细胞在不同的、专门的系统中协同工作州——可能适用不同的规则。

林顿说，BMP 系统所展示的工作原理可能是“自然界中出现的一种产生多细胞和更复杂组织的方式”。 他认为，甚至有可能“这是一项创新，让我们这样的生物得以出现。”

或许，细胞如何工作的最有用的类比是其本身的生物学，例如嗅觉或认知。 或许，真正理解生命的唯一途径就是参照自身。