只需一针，科学家们就降低了小鼠体内的胆固醇水平。这种治疗至少持续了他们一半的生命。
这个镜头听起来像是基因编辑，但事实并非如此。相反，它依赖于 一种新兴的控制遗传活动的方法——不直接改变DNA字母。该技术被称为“表观遗传编辑”，其目标是打开或关闭基因的分子机制。
表观遗传编辑可能更安全，因为它可以完整地保留细胞的原始DNA序列，而不是重写遗传字母，这可能会导致意外的DNA交换。长期以来，科学家们一直将这种方法视为基于 CRISPR 的编辑的替代方法，以控制遗传活动。但到目前为止，它仅被证明对培养皿中生长的细胞有效。
这项新的研究, 本周发表于 自然，是该策略在体内也起作用的第一个概念证明。只需将一剂表观遗传编辑器注入血液中，小鼠的胆固醇水平就迅速下降，并在近一年内保持在较低水平，没有明显的副作用。
高胆固醇是心脏病、中风和血管疾病的主要危险因素。数百万人依靠日常药物来控制其水平，通常需要数年甚至数十年。一次简单、持久的射击可能会改变生活。
“这样做的优点是，这是一种一次性治疗，而不是每天服用药物，”研究作者、圣拉斐尔科学研究所的 Angelo Lombardo 博士 告诉 自然.
除了胆固醇之外，这些结果还展示了表观遗传编辑作为解决包括癌症在内的多种疾病的强大新兴工具的潜力。
致亨利埃特·奥金博士 加州大学戴维斯分校的研究人员认为，这是“摆脱 DNA 切割时代的开始”，但仍然沉默导致疾病的基因，为一系列新的治疗方法铺平了道路。
升级
基因编辑正在彻底改变生物医学科学，其中 CRISPR-Cas9 处于领先地位。在过去的几个月里， 英国 和 美国 都为基于 CRISPR 的镰状细胞病基因编辑疗法开了绿灯， β地中海贫血.
这些疗法通过用健康的基因替换功能失调的基因来发挥作用。虽然有效，但这需要切断 DNA 链，这可能会导致基因组其他地方出现意外的剪切。有些人甚至将 CRISPR-Cas9 称为“基因组破坏行为”。
编辑表观基因组可以避免这些问题。
表观遗传学的字面意思是基因组“之上”，是细胞控制基因表达的过程。这就是细胞在早期发育过程中形成不同身份的方式，例如成为大脑、肝脏或心脏细胞，尽管所有细胞都具有相同的基因蓝图。表观遗传学还通过灵活控制基因活性将环境因素（例如饮食）与基因表达联系起来。
所有这一切都依赖于标记我们基因的无数化学“标签”。每个标签都有特定的功能。例如，甲基化会关闭基因。就像便利贴一样，这些标签可以在指定蛋白质的帮助下轻松添加或删除，而无需突变 DNA 序列，这使其成为操纵基因表达的一种有趣的方式。
不幸的是，表观基因组的灵活性也可能成为其设计长期治疗的失败因素。
当细胞分裂时，它们会保留所有 DNA，包括任何经过编辑的变化。然而，表观遗传标签经常被消除，使新细胞能够从头开始。对于成熟后通常不会分裂的细胞（例如神经元）来说，这并不是什么问题。但对于肝细胞等不断更新的细胞来说，任何表观遗传编辑都可能迅速减少。
研究人员长期以来一直在争论表观遗传编辑是否足够持久以作为药物发挥作用。这项新研究通过针对肝脏中高表达的基因来解决这一问题。
团队合作
PCSK9 是一种可以控制低密度脂蛋白 (LDL) 或“坏胆固醇”的蛋白质。它的基因长期以来一直是药物和基因编辑研究中降低胆固醇的目标，使其成为表观遗传控制的完美目标。
“这是一个众所周知的基因，需要关闭它才能降低血液中的胆固醇水平，” 说过 隆巴尔多。
最终目标是人工甲基化该基因，从而使其沉默。该团队首先转向称为锌指蛋白的设计分子家族。在基于 CRISPR 的工具出现之前，这些工具是操纵遗传活动的最爱。
锌指蛋白可以被设计为像猎犬一样专门针对基因序列。在筛选了多种可能性后，研究小组找到了一种专门针对肝细胞中 PCSK9 的有效候选药物。然后，他们将这个“载体”与三个共同甲基化 DNA 的蛋白质片段连接起来。
这些片段的灵感来自于一组在早期胚胎发育过程中发挥作用的天然表观遗传编辑器。作为过去感染的遗迹，我们的基因组中散布着病毒序列，并代代相传。甲基化可以使这种病毒基因“垃圾”沉默，其影响通常会持续一生。换句话说，大自然已经想出了一个持久的表观遗传编辑器，并且该团队利用了它的天才解决方案。
为了提供该编辑器，研究人员将蛋白质序列编码为单个设计的 mRNA 序列（细胞可以使用该序列来产生蛋白质的新副本，就像 mRNA 疫苗一样）并将其封装在定制的纳米颗粒中。一旦注射到小鼠体内，纳米颗粒就会进入肝脏并释放其有效负载。肝细胞迅速适应新命令并产生关闭 PCSK9 表达的蛋白质。
在短短两个月内，小鼠的 PCSK9 蛋白水平下降了 75%。动物的胆固醇也迅速下降，并保持在较低水平，直到近一年后研究结束。实际持续时间可能要长得多。
隆巴多解释说，与基因编辑不同，这种策略是打了就跑。表观遗传编辑器并没有留在细胞内，但它们的治疗效果仍然存在。
作为压力测试，研究小组进行了导致肝细胞分裂的外科手术。这可能会消除编辑。但他们发现它持续了好几代，这表明编辑后的细胞形成了某种可遗传的“记忆”。
这些持久的结果是否会转化为人类尚不清楚。与老鼠相比，我们的寿命要长得多，并且可能需要多次注射。表观遗传编辑器的具体方面也需要重新设计，以更好地适应人类基因。
同时， 其他尝试 使用碱基编辑（一种基因编辑）降低高胆固醇水平已经在一项小型临床试验中显示出希望。
但这项研究为表观遗传编辑这一新兴领域增添了新的内容。大约有十几家初创公司正在专注于开发针对多种疾病的疗法的战略， 一个人 已经进入对抗顽固癌症的临床试验。
Lombardo 说，据他们所知，科学家们认为这是第一次有人证明一次性方法可以在活体动物中产生持久的表观遗传效应。 “它开启了更广泛地使用该平台的可能性。”
