这些古老的 DNA 切割酶被小片段 RNA 引导到它们的目标。 虽然它们起源于细菌，但现在已经被设计用于人类细胞，这表明它们可能有助于基因编辑疗法的开发，特别是因为它们很小（大约是 Cas30 大小的 9%），使它们更容易比体积更大的酶传递给细胞。 发现， 9 月 XNUMX 日在杂志上报道 科学，提供证据表明天然 RNA 引导的酶是地球上最丰富的蛋白质之一，指向一个广阔的生物学新领域，它将推动基因组编辑技术的下一次革命。

该研究由麦戈文调查员领导 冯章，他是麻省理工学院神经科学的 James 和 Patricia Poitras 教授、霍华德休斯医学研究所的研究员和博德研究所的核心研究所成员。 张的团队一直在探索自然多样性，以寻找可以合理编程的新分子系统。

“我们对这些广泛存在的可编程酶的发现感到非常兴奋，它们一直隐藏在我们的眼皮底下，”张说。 “这些结果表明，有更多可编程系统作为有用技术等待发现和开发，这是一种诱人的可能性。”

自然适应

可编程酶，尤其是那些使用 RNA 指导的酶，可以快速适应不同的用途。 例如，CRISPR 酶自然地使用 RNA 向导来靶向病毒入侵者，但生物学家可以通过生成自己的 RNA 向导将 Cas9 定向到任何目标。 麻省理工学院生物工程研究生、该论文的共同第一作者 Soumya Kannan 说：“改变一个指导序列并设定一个新目标是如此容易。” “所以我们感兴趣的一个广泛问题是试图看看其他自然系统是否使用同样的机制。”

OMEGA 蛋白质可能受 RNA 指导的第一个暗示来自称为 IscB 的蛋白质基因。 IscB 不参与 CRISPR 免疫，也不知道与 RNA 相关联，但它们看起来像小的 DNA 切割酶。 该团队发现每个 IscB 附近都有一个小 RNA 编码，它指导 IscB 酶切割特定的 DNA 序列。 他们将这些 RNA 命名为“ωRNA”。

该团队的实验表明，另外两类小蛋白 IsrBs 和 TnpBs（细菌中最丰富的基因之一）也使用 ωRNA 作为指导来指导 DNA 的切割。

IscB、IsrB 和 TnpB 存在于称为转座子的移动遗传元件中。 麻省理工学院生物工程研究生、论文的共同第一作者 Han Altae-Tran 解释说，每次这些转座子移动时，它们都会产生一个新的引导 RNA，允许它们编码的酶在其他地方切割。

目前尚不清楚细菌如何从这种基因组改组中受益——或者它们是否会受益。 Kannan 说，转座子通常被认为是自私的 DNA 片段，只关心它们自己的移动性和保存性。 但如果宿主可以“选择”这些系统并重新利用它们，宿主可能会获得新的能力，就像赋予适应性免疫的 CRISPR 系统一样。

IscBs 和 TnpBs 似乎是 Cas9 和 Cas12 CRISPR 系统的前身。 该团队怀疑它们与 IsrB 一起也可能产生了其他 RNA 引导的酶——他们渴望找到它们。 Kannan 说，他们对自然界中可能由 RNA 引导的酶执行的一系列功能感到好奇，并且怀疑进化可能已经利用了 IscB 和 TnpB 等 OMEGA 酶来解决生物学家热衷于解决的问题。

Altae-Tran 说：“我们一直在考虑的很多事情可能已经以某种身份自然存在。” “这些类型系统的自然版本可能是适应该特定任务的良好起点。”

该团队还对追踪 RNA 引导系统进一步向过去的演变感兴趣。 “发现所有这些新系统有助于了解 RNA 引导系统是如何进化的，但我们不知道 RNA 引导活动本身从何而来，”Altae-Tran 说。 他说，了解这些起源可以为开发更多种类的可编程工具铺平道路。

这项工作得到了麻省理工学院西蒙斯社会大脑中心、美国国立卫生研究院及其校内研究项目、霍华德休斯医学研究所、开放慈善事业、G. Harold 和 Leila Y. Mathers 慈善基金会、Edward Mallinckrodt 的支持。 , Jr. Foundation，麻省理工学院 Poitras 精神病研究中心，麻省理工学院自闭症研究中心 Hock E. Tan 和 K. Lisa Yang，麻省理工学院 Yang-Tan 分子治疗中心，Lisa Yang，Phillips 家族，R. Metcalfe，和 J. 和 P. Poitras。