预防性抗衰老疗法似乎只是一厢情愿。
然而 一项新的研究 由冷泉港实验室的 Corina Amor Vegas 博士领导的治疗方法描述了一种可以实现梦想的治疗方法——至少对于老鼠来说是这样。在成年初期接受一次注射后，他们比同龄人衰老得更慢。
到了大约相当于人类 65 岁的年龄时，这些小鼠变得更苗条，能够更好地调节血糖和胰岛素水平，炎症更低，代谢特征更年轻。他们甚至保持了对跑步的热爱，而未经治疗的老年人则变成了沙发土豆。
镜头是由 CAR（嵌合抗原受体）T 细胞。这些细胞是由人体的 T 细胞（一种擅长追捕体内特定目标的免疫细胞）经过基因工程改造而成的。
CAR T 细胞最初作为治疗以前无法治疗的血癌的革命性疗法而声名鹊起。他们现在即将解决其他医疗问题，例如 自身免疫性疾病、哮喘、肝肾疾病，以及 甚至艾滋病毒.
这项新研究借鉴了 CAR T 的抗癌策略。但他们并没有针对癌细胞，而是对它们进行了改造，以追捕和破坏衰老细胞，这是一种与年龄相关的健康问题相关的细胞。它们通常被称为“僵尸细胞”，随着年龄的增长而积累，并排出有毒的化学物质，损害周围组织。僵尸细胞一直是长寿研究人员和投资者关注的焦点。称为“senolytics”的破坏细胞的药物现已成为一个价值数十亿美元的产业。
这种名为 senolytic CAR T 的新疗法在对老年小鼠进行治疗时也使时间倒转。与人类一样，小鼠患糖尿病的风险随着年龄的增长而增加。通过清除多个器官中的僵尸细胞，小鼠可以顺利应对糖的冲击。它们的新陈代谢得到改善，并且开始像年轻得多的小鼠一样跳跃和奔跑。
“如果我们将其给予老年小鼠，它们就会恢复活力。如果我们将其给予年轻的小鼠，它们的衰老速度会更慢。目前没有其他疗法可以做到这一点。” 说过 爱莫维加斯在新闻稿中。
行尸走肉
僵尸细胞并不总是邪恶的。
它们一开始是普通细胞。随着时间的推移，DNA 和内部结构的损伤不断累积，身体将细胞“锁定”到一种称为衰老的特殊状态。当年轻时，这个过程通过限制细胞的分裂能力来帮助防止细胞癌变。尽管细胞仍然活着，但它们无法再执行其日常工作。相反，它们会释放出一种复杂的化学混合物，提醒身体的免疫系统（包括 T 细胞）将其清除。就像春季大扫除一样，这有助于保持身体正常运转。
然而，随着年龄的增长，僵尸细胞仍然存在。它们会加剧炎症，导致与年龄相关的疾病，如癌症、组织疤痕以及血管和心脏病。 Senolytics（破坏这些细胞的药物）可以改善这些状况并延长小鼠的寿命。
但就像 Advil 药丸一样，senolytics 不会在体内持续很长时间。为了阻止僵尸细胞，可能需要重复给药。
一个完美的匹配
这就是 CAR T 细胞发挥作用的地方。 早在2020Amor Vegas 及其同事设计了一种“活的”senolytic T 细胞，可以追踪并杀死僵尸细胞。
所有细胞都点缀着从细胞表面伸出的蛋白质“信标”。不同的细胞类型具有这些蛋白质的独特分类。研究小组在僵尸细胞上发现了一种名为 uPAR 的蛋白质“信标”。这种蛋白质通常在大多数器官中含量较低，但在僵尸细胞中含量升高，使其成为 senolytic CAR T 细胞的完美靶标。
在一项测试中，该疗法消除了患有肝癌和肺癌的小鼠模型中的衰老细胞。但令人惊讶的是，研究小组还发现接受治疗的年轻小鼠的肝脏健康状况和新陈代谢更好，这两者都会导致与年龄相关的疾病。
类似的治疗也能延长衰老过程中的健康吗？
活的抗衰老药物
研究小组首先将 senolytic CAR T 细胞注射到年龄相当于人类 65 岁左右的老年小鼠体内。 20 天内，他们全身的僵尸细胞数量减少，尤其是肝脏、脂肪组织和胰腺中。僵尸细胞引起的炎症水平下降，小鼠的免疫特征恢复到更年轻的状态。
无论是老鼠还是人类，新陈代谢都会随着年龄的增长而变得混乱。我们处理糖和胰岛素的能力下降，这可能导致糖尿病。
通过 senolytic CAR T 疗法，老年小鼠可以比未接受治疗的小鼠更好地调节血糖水平。禁食后，他们的基线胰岛素水平也较低，而当给予含糖食物时，胰岛素水平会迅速上升——这是健康新陈代谢的标志。
CAR T 的一个潜在危险副作用是过度活跃的免疫反应。尽管研究小组在高剂量的年轻动物中发现了副作用的迹象，但降低治疗剂量对老年小鼠来说是安全有效的。
年轻而美丽
化学senolytics只能在体内持续几个小时。实际上，这意味着可能需要持续服用它们才能阻止僵尸细胞。
另一方面，CAR T 细胞的寿命要长得多，首次注入体内后可以持续 10 年以上。他们还“训练”免疫系统来了解新的威胁——在本例中是衰老细胞。
“T 细胞具有形成记忆的能力，并能在体内长期存在，这与化学药物有很大不同，” 说过 爱维加斯。 “有了 CAR T 细胞，你就有可能获得这一种治疗方法，仅此而已。”
为了测试 senolyly CAR T 细胞能在体内持续存在多久，研究小组将它们注入年轻的成年小鼠体内，并监测它们随着年龄增长的健康状况。这些工程细胞处于休眠状态，直到衰老细胞开始堆积，然后它们重新激活并轻松消灭僵尸细胞。
只需一针，老鼠就优雅地衰老了。他们的血糖水平较低，胰岛素反应更好，并且在老年时也更加活跃。
但老鼠不是人。他们的寿命比我们短得多。 senolytic CAR T 细胞的作用在我们体内可能不会持续很长时间，可能需要多次剂量。这种治疗也可能很危险，有时会引发剧烈的免疫反应，从而损害器官。然后是成本因素。 CAR T 疗法对大多数人来说是遥不可及的——单剂量的癌症治疗价格高达数十万美元。
尽管存在这些问题，团队仍在谨慎前进。
“有了 CAR T 细胞，你就有可能获得这一种治疗方法，仅此而已。” 说过 爱维加斯。对于与年龄相关的慢性疾病来说，这是一个潜在的改变生活的因素。 “想想每天需要多次治疗的患者与接受输液的患者，然后你就可以继续治疗很多年了。”
