Logo Zephyrnet

Thuật toán này thiết kế protein từ vết xước để tăng tốc phát hiện thuốc

Ngày:

chất kết dính protein

Các protein kiểm soát cuộc sống của chúng ta giống như những cuộn băng. Mỗi cây có một hình dạng rối, độc đáo, với các nhánh bên nhọn rải rác trên bề mặt của nó. Ẩn trong những ngóc ngách là những ổ khóa để chiến đấu với những kẻ thù khét tiếng nhất của chúng ta — ung thư, tiểu đường, nhiễm trùng, hoặc thậm chí là lão hóa—if chúng ta có thể tìm thấy chìa khóa phù hợp.

Chúng tôi vừa có một nhà sản xuất chìa khóa đa năng. Trong một nghiên cứu được công bố ngày hôm nay tại Thiên nhiên, một nhóm do Tiến sĩ David Baker từ Đại học Washington đứng đầu đã phát triển một thuật toán để thiết kế các khóa protein nhỏ giúp mở khóa các mục tiêu đó từ đầu. Khác xa với việc theo đuổi tháp ngà, thuật toán đã giải quyết một trong những thách thức khám phá ma túy gây nhức nhối nhất trong thời đại chúng ta: liệu chúng ta có thể thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc của một ổ khóa protein không?

Họ không nói về bất kỳ loại thuốc nào. Thay vì tập trung vào các phân tử nhỏ, chẳng hạn như Tylenol, nhóm nghiên cứu chuyển sự chú ý sang các phân tử giống protein, được gọi là “chất kết dính”. Mặc dù chúng nghe có vẻ kỳ lạ, nhưng bạn biết chúng. Các kháng thể đơn dòng là một ví dụ, là chìa khóa để điều trị các trường hợp Covid-19 nghiêm trọng. Chúng cũng là một số vũ khí tốt nhất của chúng tôi chống lại bệnh ung thư. Nhưng những liệu pháp khổng lồ này phải vật lộn để đào sâu vào tế bào, rất khó sản xuất và thường rất đắt tiền để sử dụng rộng rãi.

Còn về một giải pháp thay thế? Liệu chúng ta có thể khai thác sức mạnh của tính toán hiện đại và thiết kế các loại thuốc tương tự nhưng nhỏ hơn và đơn giản hơn, hiệu quả hơn - nếu không muốn nói là hơn?

Dựa trên nghiên cứu của nhóm Baker, câu trả lời là có. Sàng lọc gần nửa triệu cấu trúc chất kết dính ứng viên cho 12 mục tiêu protein, thuật toán đã hoàn thành nhiệm vụ của nó, sử dụng sức mạnh tính toán tối thiểu so với các lần thử trước đó và làm nổi bật các lần truy cập tiềm năng. Nó cũng tìm thấy một "mã gian lận" làm cho các chất kết dính hiệu quả hơn trong việc bám vào mục tiêu của chúng.

Đây là người khởi xướng: không giống như các công cụ trước đây, phần mềm chỉ cần cấu trúc của protein mục tiêu để thiết kế các “chìa khóa” kết dính ngay từ đầu. Đó là một cách tiếp cận đơn giản hơn nhiều so với những lần thử trước đây. Và bởi vì các protein vận hành vũ trụ sinh học bên trong của chúng ta, điều đó có nghĩa là các nhà sản xuất chìa khóa phần mềm mới có thể giúp chúng ta mở khóa bí mật về đời sống phân tử của tế bào - và can thiệp khi chúng gặp trục trặc.

Baker nói: “Khả năng tạo ra các protein mới liên kết chặt chẽ và đặc biệt với bất kỳ mục tiêu phân tử nào mà bạn muốn là một sự thay đổi mô hình trong phát triển thuốc và sinh học phân tử.

Chất kết dính protein là gì?

Cơ thể của chúng ta được điều hành bởi một nhóm lớn các protein. Giống như những người tán gái trong một phòng khiêu vũ, mỗi protein sẽ nảy xung quanh tế bào, tạm thời bám vào một protein khác trước khi rời khỏi chúng để tìm protein tiếp theo. Các cặp cụ thể có thể khởi động các âm mưu tế bào để kích hoạt — hoặc ức chế — các quá trình tế bào ấn tượng. Một số có thể chỉ đạo một tế bào phát triển hoặc qua đi một cách hòa bình. Những người khác có thể biến tế bào thành ung thư hoặc tuổi già, rò rỉ hóa chất độc hại và gây nguy hiểm cho các tế bào lân cận.

Nói cách khác, các cặp protein rất cần thiết cho sự sống. Chúng cũng là một công cụ mạnh mẽ đối với y học: nếu bất kỳ cặp nào kích hoạt dòng tín hiệu làm tổn thương tế bào hoặc mô, chúng tôi có thể thiết kế một phân tử “cửa” để phá vỡ cặp ghép theo đúng nghĩa đen và ngăn chặn dịch bệnh.

Vấn đề? Hãy tưởng tượng bạn đang cố gắng tách hai đám mây đan xen nhau lăn xuống đường cao tốc bằng cách ném một cây gậy ngắn nhưng linh hoạt vào chúng. Nó dường như là một nhiệm vụ bất khả thi. Nhưng nghiên cứu mới đã chỉ ra một công thức thành công: chìa khóa là tìm ra vị trí để tách cả hai.

Lên tường

Protein thường được mô tả như những hạt trên chuỗi được vò thành cấu trúc 3D tinh vi. Điều đó không hoàn toàn chính xác. Các “hạt” phân tử tạo nên protein giống như rô bốt hình người, với thân cứng và các chi mềm được gọi là “chuỗi bên”.

Khi một protein kết hợp, nó liên kết các thành phần thân của các axit amin cấu thành của nó thành một xương sống vững chắc. Giống như một sợi tơ bóng mờ, lớp lông tơ - các chuỗi bên lộ ra ngoài - bao phủ bề mặt của protein. Tùy thuộc vào vị trí của chúng và xương sống, chúng tạo thành các túi mà một đối tác protein tự nhiên, hoặc một chất bắt chước, có thể dễ dàng bám vào.

Các nghiên cứu trước đây đã khai thác các túi này để thiết kế chất kết dính bắt chước. Nhưng quá trình này rất tốn kém về mặt tính toán và thường dựa vào các cấu trúc protein đã biết - một nguồn tài nguyên quý giá không phải lúc nào cũng có sẵn. Một cách tiếp cận khác là tìm kiếm các “điểm nóng” trên protein mục tiêu, nhưng không phải lúc nào chất kết dính cũng có thể tiếp cận được những điểm này.

Ở đây, nhóm nghiên cứu đã giải quyết vấn đề theo cách tương tự như những người leo núi đá đang cố gắng mở rộng một bức tường mới. Những người leo núi là chất kết dính, bức tường là bề mặt protein mục tiêu. Nhìn lên, có rất nhiều chỗ dựa và chỗ đứng được làm bằng chuỗi bên và túi protein. Nhưng những cái lớn nhất, "điểm nóng", không nhất thiết phải giữ chân người leo núi trên tuyến đường.

Một cách tiếp cận khác, nhóm nghiên cứu giải thích, là vạch ra tất cả các điểm nắm giữ, ngay cả khi một số có vẻ yếu. Điều này mở ra một vũ trụ mới gồm các điểm liên kết tiềm năng — hầu hết sẽ thất bại, nhưng một số sự kết hợp có thể thành công một cách đáng ngạc nhiên. Một tập hợp con của những điểm này sau đó được thử thách với hàng nghìn người leo núi, mỗi người cố gắng xác định một tuyến đường đầy hứa hẹn. Sau khi các tuyến đường hàng đầu xuất hiện, nhóm người leo núi thứ hai sẽ khám phá các tuyến đường này một cách chi tiết.

Nhóm nghiên cứu cho biết: “Tiếp theo sự tương tự này, chúng tôi đã nghĩ ra một phương pháp tiếp cận nhiều bước để vượt qua” những thách thức trước đó.

Để bắt đầu, nhóm nghiên cứu đã quét thư viện các xương sống của protein tiềm năng và một tập hợp lớn các vị trí sidechain có thể bám vào mục tiêu protein.

Kích thước mẫu ban đầu là rất lớn. Hàng ngàn “trung kế” protein tiềm năng và gần một tỷ “cánh tay” sidechain có thể có cho mọi mục tiêu.

Với sự giúp đỡ của Rosetta, chương trình lập bản đồ chức năng và cấu trúc protein mà nhóm của Baker đã phát triển, nhóm nghiên cứu đã thu hẹp lựa chọn xuống một số ít chất kết dính đầy hứa hẹn.

Tiến sĩ Lance Stewart, giám đốc chiến lược và vận hành tại Viện Thiết kế Protein, nơi đặt trụ sở phòng thí nghiệm của Baker, cho biết việc lựa chọn các chất kết dính này dựa trên “vật lý truyền thống” mà không khai thác khả năng học máy hoặc học sâu. Nó "làm cho bước đột phá này thậm chí còn ấn tượng hơn."

Hướng dẫn cuộc sống

Câu hỏi lớn tiếp theo: vậy chất kết dính có thể ràng buộc trong silico. Nhưng chúng có thực sự hoạt động trong tế bào không?

Trong một bằng chứng về khái niệm, nhóm đã chọn 12 protein để kiểm tra thuật toán của họ. Trong số này có các protein liên quan chặt chẽ đến ung thư, insulin và lão hóa. Một nhóm khác đã phóng to việc chiến đấu với các mầm bệnh, bao gồm các protein bề mặt của bệnh cúm hoặc SARS-CoV-2, loại vi rút đứng sau Covid-19.

Nhóm nghiên cứu đã sàng lọc 15,000–100,000 chất kết dính cho mỗi mục tiêu protein và kiểm tra các ứng viên hàng đầu trong E. coli vi khuẩn. Đúng như dự đoán, các chất kết dính có hiệu quả cao trong việc ngăn chặn các mục tiêu của chúng. Một số loại bỏ các tín hiệu tăng trưởng có thể dẫn đến ung thư. Những người khác nhắm mục tiêu vào khu vực phổ biến của bệnh cúm - bệnh cúm - về lý thuyết có thể vô hiệu hóa nhiều chủng, mở đường cho một loại vắc xin cúm phổ biến. Ngay cả SARS-CoV-2 cũng không được tha, với “siêu cấp”Chất kết dính cung cấp sự bảo vệ chống lại sự xâm nhập của nó ở chuột (những kết quả đó là xuất bản trước đây).

Nghiên cứu chỉ ra rằng có thể thiết kế các loại thuốc giống protein ngay từ đầu. Tất cả những gì cần là cấu trúc của protein mục tiêu.

“Khả năng ứng dụng dường như vô tận,” nhận xét Tiến sĩ Sjors Scheres, trưởng nhóm nghiên cứu cấu trúc tại Phòng thí nghiệm Sinh học Phân tử MRC ở Cambridge, Vương quốc Anh, trên Twitter, người không tham gia vào nghiên cứu.

Thuật toán, mặc dù mạnh mẽ, không phải là hoàn hảo. Mặc dù đã tìm ra hàng triệu chất kết dính tiềm năng, nhưng chỉ một phần nhỏ trong số các thiết kế thực sự đạt được mục tiêu của chúng. Ngay cả những ứng cử viên giỏi nhất cũng cần nhiều thay đổi đối với cấu trúc axit amin của họ để liên kết tối ưu với mục tiêu.

Nhưng đó là công trình đột phá cho một lĩnh vực có thể thay đổi cơ bản y học. Hiện tại, phương pháp và tập dữ liệu lớn “cung cấp một điểm khởi đầu” để tìm ra cách các protein tương tác bên trong tế bào của chúng ta. Đến lượt nó, những dữ liệu này có thể hướng dẫn các mô hình tính toán tốt hơn trong một vòng tròn đạo đức, đặc biệt là với một liều lượng bổ sung của phép thuật học sâu.

Stewart nói: “Nó sẽ“ cải thiện hơn nữa tốc độ và độ chính xác của thiết kế ”. Đó là "công việc đang được tiến hành trong phòng thí nghiệm của chúng tôi."

Tín dụng hình ảnh: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine

tại chỗ_img

Tin tức mới nhất

tại chỗ_img