Zephyrnet Logosu

Yeni terapötikler için 'mucize zehir'

Tarih:

Araştırmacılar, yüksek seçiciliğe sahip yeni hedefler bulmak için botulinum toksin proteinlerini tasarlayabileceklerini kanıtladılar.Bu, nörorejenerasyondan sitokin fırtınasına kadar her şey için potansiyel yeni tedavilere doğru kritik bir ilerleme.

İnsanlar botulinum toksini duyduklarında, genellikle iki şeyden birini düşünürler: kaşlarını çatan bir kozmetik ya da ölümcül bir zehir.

Ancak "mucize zehiri", FDA tarafından kronik migren, kontrolsüz göz kırpma ve belirli kas spazmları gibi bir dizi hastalığı tedavi etmek için onaylandı. Ve şimdi, Harvard Üniversitesi ve Broad Enstitüsü'nden bir araştırma ekibi, laboratuvarda çeşitli farklı proteinleri hedeflemek için toksini hızla geliştirebileceklerini ve adı verilen ısmarlama süper seçici proteinler paketi oluşturabileceklerini ilk kez kanıtladılar. nörorejenerasyona yardımcı olma, büyüme hormonlarını düzenleme, yaygın iltihabı yatıştırma veya sitokin fırtınası adı verilen yaşamı tehdit eden bağışıklık tepkisini azaltma potansiyeline sahip proteazlar.

Kimya ve Kimyasal Biyoloji Bölümü'nde doktora sonrası araştırmacı ve dergide yayınlanan çalışmanın ilk yazarı olan Travis Blum, "Teorik olarak, müdahale edebileceğiniz koşulların sayısı ve türü için gerçekten yüksek bir tavan var" dedi. Bilim. Çalışma, Harvard Tıp Fakültesi'nde doçent olan Min Dong ve Doğa Bilimleri Profesörü Thomas Dudley Cabot Profesörü, Howard Hughes Tıp Enstitüsü Araştırmacısı ve Broad Üniversitesi'nin çekirdek öğretim üyesi David Liu ile yapılan işbirliğinin sonucuydu. Enstitü.

Ekip birlikte iki ilke imza attı: Proteazları (proteinleri onları etkinleştirmek veya devre dışı bırakmak için kesen enzimler) başarıyla yeniden programladılar, tamamen yeni protein hedeflerini kesmek için, hatta bazıları başlangıç ​​proteazlarının doğal hedeflerine çok az benzerlik gösterir veya hiç benzemez ve aynı anda orijinal hedefleriyle meşgul olmaktan kaçının. Ayrıca Blum'un “biyolojide klasik meydan okuma” olarak adlandırdığı şeyi ele almaya başladılar: bir hücreye geçebilecek tedaviler tasarlamak. Çoğu büyük proteinin aksine, botulinum toksin proteazları nöronlara çok sayıda girebilir ve onlara daha geniş bir erişim sağlayarak onları potansiyel terapötikler olarak daha çekici kılar.

Şimdi, ekibin teknolojisi, hangi proteinin kesileceğine yönelik özel hazırlanmış talimatlarla özel proteazlar geliştirebilir. Liu, "Böyle bir yetenek, genomu düzenlemek için teknolojilerdeki son gelişmeleri tamamlayacak şekilde 'proteomu düzenlemeyi' uygulanabilir hale getirebilir." Dedi.

Mevcut gen düzenleme teknolojileri, genellikle altta yatan bir genetik hatanın neden olduğu orak hücre anemisi gibi kronik hastalıkları hedef alır. Hatayı düzeltin ve belirtiler kaybolur. Ancak inme sonrası nörolojik hasar gibi bazı akut hastalıklar genetik bir hatadan kaynaklanmaz. Proteaz temelli tedavilerin devreye girdiği yer burasıdır: Proteinler vücudun sinir hasarı gibi bir şeyi geçici veya hatta tek seferlik bir tedavi yoluyla iyileştirme yeteneğini artırmaya yardımcı olabilir.

Bilim adamları, on yıllardır hastalıkları tedavi etmek için proteazları kullanmaya hevesliler. Yalnızca vücuttaki belirli yabancı maddelere saldırabilen antikorların aksine, proteazlar herhangi bir sayıda proteini bulabilir ve bunlara bağlanabilir ve bir kez bağlandığında, hedeflerini yok etmekten daha fazlasını yapabilir. Örneğin, uykuda olan proteinleri yeniden etkinleştirebilirler.

Liu, "Bu önemli özelliklere rağmen, proteazlar insan terapötikleri olarak geniş çapta benimsenmemiştir," dedi Liu, "öncelikle, bizim seçtiğimiz protein hedeflerini parçalayan proteazları üretecek bir teknolojinin olmaması nedeniyle."

Ama Liu'nun cebinde teknolojik bir ası var: PACE (faj destekli sürekli evrimi ifade eder). Bir Liu laboratuvar buluşu olan platform, değerli özelliklere sahip yeni proteinleri hızla geliştirir. Liu, PACE'nin minimum insan müdahalesi ile günde düzinelerce protein nesli geliştirebileceğini söyledi. Ekip, ilk olarak PACE'yi kullanarak, belirli hedefleri kesmeyi bırakıp çok daha seçici hale gelmek için, doğal olarak geniş bir protein grubunu hedefleyen sözde "karışık" proteazları öğretti. Bu işe yaradığında, daha büyük bir zorluğa geçtiler: Bir proteazın, doğal kaptan köşkünün dışında, tamamen yeni bir hedefi tanımasını öğretmek.

"Başlangıçta," dedi Blum, "Bu eşsiz proteaz sınıfını alıp onları evrimleştirmenin veya onlara yeni bir şeyi bölmeyi öğretmenin mümkün olup olmadığını bile bilmiyorduk, çünkü bu daha önce hiç yapılmamıştı." (Önceki Liu laboratuar üyesi ve makalenin yazarı olan Michael Packer, "Başlangıç ​​olarak bir ay görüntüsüydü" dedi). Ancak proteazlar ekibin beklentilerini aştı. PACE ile, üç botulinum toksini ailesinden dört proteaz geliştirdiler; dördünün de orijinal hedeflerinde herhangi bir aktivite tespit edilmedi ve yeni hedeflerini yüksek düzeyde özgüllükle kestiler (218'den 11,000,000'e kadar). Proteazlar ayrıca hücrelere girme yeteneklerini de korudu. Blum, "Hücre içi terapi yapmak için güçlü bir araca sahip olursunuz" dedi. "Teoride."

"Teorik olarak" çünkü bu çalışma, yeni yeteneklere sahip birçok yeni proteazın hızlı üretimi için güçlü bir temel sağlarken, bu tür proteazların insanları tedavi etmek için kullanılabilmesi için çok daha fazla çalışmanın yapılması gerekiyor. Başka sınırlamalar da var: Proteinler kronik hastalıkların tedavisi için ideal değildir çünkü zamanla vücudun bağışıklık sistemi onları yabancı maddeler olarak tanıyacak ve onlara saldırıp etkisiz hale getirecektir. Botulinum toksini, hücrelerdeki çoğu proteinden daha uzun sürse de (saat veya günlerin tipik protein yaşam döngüsünün aksine üç aya kadar), ekibin evrimleşmiş proteinleri daha kısa yaşam sürelerine sahip olabilir ve bu da etkinliklerini azaltabilir.

Yine de, bağışıklık sisteminin yabancı maddeleri tanımlaması zaman aldığından, proteazlar geçici tedaviler için etkili olabilir. Ekip, bağışıklık tepkisini bir adım öteye taşımak için, insan vücudunun kendi proteinlerine benzeyen proteinlere saldırması daha az olası olduğundan, diğer memeli proteaz sınıflarını da geliştirmeye çalışıyor. Botulinum toksin proteazları üzerindeki çalışmaları çok başarılı olduğu için, ekip bunlarla da uğraşmaya devam etmeyi planlıyor, bu da sadece Hastalık Kontrol Merkezlerinden (CDC) gerekli izne sahip olmayan Min Dong ile verimli işbirliğini sürdürmek anlamına geliyor. botulinum toksini ile çalışır, ancak potansiyel tıbbi uygulamalar ve proteazlar için hedefler hakkında kritik bir bakış açısı sağlar.

"Hala sistemin sınırlamalarını anlamaya çalışıyoruz, ancak ideal bir dünyada," dedi Blum, "bu toksinleri ilgili herhangi bir proteini teorik olarak ayırmak için kullanmayı düşünebiliriz." Sadece hangi proteinlerden sonra gideceklerini seçmeleri gerekiyor.

###

https: //kimya.Harvard.edu /haber/%E2%80%9Cmiracle-poison%E2%80%9D-novel-therapeutics

Kaynak: https://bioengineer.org/miracle-poison-for-novel-therapeutics/

spot_img

En Son İstihbarat

spot_img