27 Kasım 2023 (Nanowerk Haberleri)
Son yıllarda hücre ve gen terapileri kanser, kistik fibroz, diyabet, kalp hastalığı, HIV/AIDS ve diğer tedavisi zor hastalıkların tedavisinde önemli umut vaat ediyor. Ancak biyolojik tedavileri vücuda ulaştırmanın etkili yollarının bulunmaması, bu yeni tedavilerin pazara ve sonuçta bunlara en çok ihtiyaç duyan hastalara sunulmasında büyük bir engel oluşturuyor.
Şimdi, Northwestern Üniversitesi sentetik biyologları bu göz korkutucu teslimat sorununu kısmen çözen esnek yeni bir platform geliştirdiler. Virüslerin kullandığı doğal süreçleri taklit eden dağıtım sistemi, hedef hücrelere bağlanıyor ve ilaçları etkili bir şekilde içeri aktarıyor.

Önemli Noktalar

Biyolojik ilaçları vücuda etkili bir şekilde taşımak için hücre dışı kesecikler (EV'ler) kullanılarak geliştirilen yenilikçi dağıtım sistemi, hücre ve gen terapisindeki büyük bir engeli ortadan kaldırıyor.

Sentetik biyoloji yoluyla oluşturulan, CRISPR gen düzenleme ajanları da dahil olmak üzere belirli ilaçları T hücreleri gibi hedef hücrelere taşıyabilen ve iletebilen özelleştirilebilir EV'ler.

Yeni sistem, kanser, kistik fibroz, diyabet, kalp hastalığı ve HIV/AIDS gibi hastalıkların tedavisi de dahil olmak üzere geniş bir uygulama yelpazesi için potansiyel gösteriyor.

Kavram kanıtı deneyleri, terapötik uygulamalarda zorlu bir hedef olan T hücrelerinde başarılı teslimatı ve genetik düzenlemeyi göstermektedir.

Teknolojinin ayrılmaz bir parçası olan GEMINI platformu, genetik olarak tasarlanmış çok işlevli EV'lere olanak tanıyarak hücre ve gen terapisi geliştirmede ilerlemeler vaat ediyor.

Özel gen dağıtım araçlarının montajına yönelik GEMINI teknolojisinin kavramsal bir tasviri. (Resim: Justin Muir)

Araştırma

Bu yeni platformun arkasındaki iş gücü, tüm hücrelerin zaten doğal olarak ürettiği küçük, virüs boyutunda nanopartiküller olan hücre dışı keseciklerdir (EV'ler). Yeni çalışmada araştırmacılar, "üretici" hücrelere yerleştirildiğinde bu hücreleri yararlı yüzey özelliklerine sahip özel EV'leri kendi kendine birleştirmeye yönlendiren DNA "programları" oluşturmak için sentetik biyolojinin güçlü yaklaşımını kullandı. Programlar ayrıca hücreleri EV'leri biyolojik ilaçlar üretmeye ve yüklemeye yönlendiriyor. Konsept kanıtı deneylerinde parçacıklar, biyolojik ilaçları (bu durumda HIV tarafından kullanılan bir reseptörü devre dışı bırakan CRISPR gen düzenleme ajanları) hedeflenmesi oldukça zor olan T hücrelerine başarıyla iletti. Araştırmacılar ayrıca sistemin birçok ilaç ve birçok hücre türü için çalışması gerektiğini öne sürüyor. Araştırma dergide yayınlandı ("Biyolojik maddelerin T hücrelerine hedeflenen şekilde iletilmesi için hücre dışı keseciklere çoklu işlevlerin genetik olarak kodlanması"). Bu, kargoyu T hücrelerine ulaştırmak için EV'leri başarıyla kullanan ilk çalışmayı işaret ediyor. “Genom bilimi devrimi birçok hastalığın moleküler temellerine ilişkin anlayışımızı değiştirdi, ancak bu içgörüler tek bir temel nedenden dolayı yeni ilaçlarla sonuçlanmadı: Hedeflenen ilaçları vücutta ihtiyaç duyulan belirli bölgelere ulaştırmak için gereken teknolojiden yoksunuz. ” dedi çalışmayı yöneten Northwestern'den Joshua N. Leonard. “Bu ortak teslimat zorlukları bizi geride tutuyor. Dağıtım platformlarını geniş çapta kullanıma sunarak, yeni ilaçları klinik deneylere veya pazara sunmanın getirdiği büyük miktardaki risk ve maliyeti ortadan kaldırabiliriz. Bir şirket her yeni ilaç ürettiğinde yeni bir dağıtım sistemi tasarlamak yerine, bizimki gibi modüler, yeniden yapılandırılabilir platformlar kullanmalarını, böylece gen ve hücre tedavilerinin geliştirilme ve değerlendirilme hızını hızlandırmalarını umuyoruz." Sentetik biyoloji öncüsü olan Leonard, Northwestern McCormick Mühendislik Okulu'nda kimya ve biyolojik mühendislik profesörü ve Sentetik Biyoloji Merkezi'nin (CSB) önemli bir üyesidir. Northwestern'in İnovasyon ve Yeni Girişimler Ofisi ile birlikte çalışan Leonard, hücre ve gen terapisi geliştiricileri için ilaç dağıtımını çözmeye yardımcı olmak amacıyla 2022'de Syenex'i başlattı. Syenex, Northwestern'in yeni kuluçka merkezi Querrey InQbation Lab'da bulunan 12 startup'tan biri. Multidisipliner ekipte McCormick'te kimya ve biyoloji mühendisliği profesörü ve CSB üyesi Julius Lucks ve Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi'nde tıp (bulaşıcı hastalıklar) ve mikrobiyoloji-immünoloji alanında yardımcı doçent olan Judd Hultquist yer alıyor.

Hedefli ilaç dağıtımının vaatleri ve zorlukları

Arızalı genleri değiştirerek veya hastaya sağlıklı yeni genler veya hücreler vererek, gen ve hücre terapileri çok çeşitli hastalıkların tedavisinde umut vaat ediyor. Bir dağıtım aracı kullanarak gen terapileri, hastalığı tedavi etmek veya önlemek için genetik materyali belirli hücrelere aktarmak üzere vücuda girer. Hücre terapileri de benzer bir yaklaşım kullanır ancak uygulanmadan önce genellikle vücudun dışında değiştirilen tam hücreleri aktarır. En başarılı vakalarda, virüslerden türetilmiş parçaları kullanan ancak enfeksiyona neden olamayan viral vektörler, hem hücre hem de gen terapileri için dağıtım mekanizması olarak hizmet etmiştir. Ancak bu strateji sınırlamalarla birlikte gelir. Bağışıklık sistemi bazen virüs parçalarını yabancı olarak tanır ve bu tür vektörleri, kargolarını teslim etmeden önce engeller. Leonard, "Virüslerin hücrelere girme ve kargo teslim etme konusunda doğal bir yeteneği var" dedi. "Viral parçaları ödünç almak, teslimatı gerçekleştirmek için etkili bir stratejidir, ancak bu durumda, virüsün yapmak üzere evrildiği dağıtım türleriyle bir şekilde sınırlı kalırsınız. Her uygulama için işlevlerini değiştirmek amacıyla bu sistemlerin ince ayarını yapmak önemli mühendislik çalışmaları gerektirir. Bu hikayede, bunun yerine virüslerin evrimleştiği stratejiyi taklit etmeye çalıştık, ancak viral vektörlerin bazı sınırlamalarının üstesinden gelmek ve sonuçta yeni işlevleri mümkün kılmak için yeni biyolojik 'parçalar' kullandık." Çok işlevli bir araç tasarlamak için araştırmacılar, Leonard'ın "boş bir sayfa" olarak tanımladığı elektrikli araçları incelediler. Tüm canlı varlıklarda (mayadan bitkilere ve insanlara), hücreler doğal olarak EV'leri saçıyor; araştırmacılar, bunun hücreler arasındaki iletişimde ve bağışıklık fonksiyonu gibi doğal süreçlerde önemli bir rol oynadığını düşünüyor. Leonard, "Bu parçacıklar hem sağlıklı hem de hastalık süreçlerinde hücreler tarafından her zaman dökülüp alınıyor" dedi. "Örneğin, kanser hücrelerinin EV'leri döktüğünü biliyoruz ve bu, kanserin bir bölgeden diğerine yayılma sürecinin bir parçası gibi görünüyor. Öte yandan, EV'ler aynı zamanda istilacı patojen örneklerini enfekte olmuş hücrelerden bağışıklık hücrelerine aktararak vücudun etkili bir tepki vermesine yardımcı oluyor."

'Boş bir sayfa' kullanmak

Leonard'ın EV tabanlı platformu için ekibi, üretici hücreye verilen özel DNA moleküllerini geliştirdi ve sentezledi. DNA, üretici hücreye yeni biyomoleküller üretmesi ve daha sonra bu molekülleri EV'lerin yüzeyine ve iç kısmına yüklemesi için talimatlar sağladı. Bu, özel olarak tasarlanmış özelliklerle donatılmış EV'leri ve halihazırda yedekte olan kargoyu etkili bir şekilde oluşturdu. Leonard, "Hücreler tarafından üretilen EV'leri, bu üretici hücrelerin tasarlanmış veya doğal proteinleri ve nükleik asitleri eksprese edecek şekilde tasarlayarak üzerine yeni işlevler oluşturabileceğimiz boş sayfalar olarak ele alıyoruz" dedi. "Bunlar EV fonksiyonunu değiştiriyor ve biyoaktif, tedavi edici kargoyu içerebiliyor." Başarılı olmak için EV'lerin doğru hücreleri hedeflemesi, yüklerini bu hücrelere aktarması ve yan etkilerden kaçınması gerekiyor; üstelik tüm bunları yaparken hastanın her zaman tetikte olan bağışıklık sisteminden de kaçınması gerekiyor. Virüslerle karşılaştırıldığında, EV'lerin bağışıklık sistemi tarafından reddedilmekten kurtulma yeteneği muhtemelen daha fazladır. EV'ler büyük ölçüde hastanın kendi hücrelerinde bulunan malzemelerle üretilebildiğinden, vücudun parçacıkları yabancı madde olarak ele alma olasılığı daha düşüktür.

T hücresi mücadelesi

Konsepti test etmek için Leonard ve ekibi çekici ama inatçı bir hedefe baktı: T hücreleri. T hücreleri doğal olarak vücudun mikroplarla ve hastalıklarla savaşmasına yardımcı olduğundan, araştırmacılar immünoterapi uygulamaları için T hücrelerinin doğal yeteneklerini geliştirmeye çalıştılar. Çalışmanın başyazarı, Leonard'ın laboratuvarından mezun olan ve şu anda Syenex'te bilim insanı olan Devin Stranford, "Çoğu hücre sürekli olarak çevrelerinden küçük parçalar örnek alıyor" dedi. “Fakat her ne sebeple olursa olsun, T hücreleri bunu o kadar da fazla yapmıyor. Bu nedenle ilaçları T hücrelerine iletmek zordur çünkü onlar onları aktif olarak almazlar. Bu teslimat olaylarının gerçekleşmesi için biyolojiyi doğru bir şekilde anlamanız gerekiyor. Deneylerde araştırmacılar, CRISPR sisteminin bir parçası olan Cas9 yüklü EV'leri üretmek için bir üretici hücre tasarladılar ve onu bir hücrenin genomundaki belirli bir DNA dizisini tanımaya ve değiştirmeye yönlendirmek için tasarlanmış bir RNA molekülüyle eşleştirdiler. Araştırmacılar, değiştirilmiş EV'leri bir T hücresi kültürüne soktular. EV'ler, T hücrelerine verimli bir şekilde bağlandı ve kargolarını başarıyla teslim etti; bu, HIV'in T hücrelerini enfekte etmek için kullandığı bir reseptörü kodlayan geni etkisiz hale getiren bir genetik düzenlemeye yol açtı. Her ne kadar HIV enfeksiyonlarının tedavisi bu projenin acil hedefi olmasa da, bu çalışma teknolojinin mümkün kıldığı yeni terapötik işlev türlerini göstererek bu vaadi göstermektedir. Leonard, "Bu çalışmanın temel amacı, kargonun gitmesi gereken yere kadar ulaşmasını sağlamak için titiz yöntemler kullanmaktı" dedi. "Bu hücrelerin genomunda düzenlemeler yaptığımız için, bu düzenlemelerin genomun amaçlandığı yerde, alıcı hücrelerde mevcut olduğunu doğrulamak için yeni nesil dizileme gibi güçlü teknolojileri kullanabiliriz."

Sıradaki ne?

GEMINI (Genetik Olarak Kodlanmış Çok Fonksiyonlu Entegre Nanoveziküller) olarak adlandırılan yeni platform, hücrelerin çeşitli hasta ihtiyaçlarını karşılamak üzere çok işlevli EV'ler üretmek üzere genetik mühendisliğine yönelik bir dizi teknolojiyi temsil ediyor. "Tedaviye bağlı olarak bir milyar EV'ye ihtiyaç duyulabilir" dedi. “Fakat çok küçük oldukları için aslında çok az miktarda malzeme var. Diğerleri ise EV'lerin ticari ölçekte klinik olarak dönüştürülebilir yollarla üretilebileceğini zaten gösterdi. Gerçekten de, EV işlevlerini biyolojik olarak kodlamanın özel bir faydası, tüm karmaşıklığın DNA programlarının mühendisliğinde ortaya çıkmasıdır. Bu bir kez yapıldığında, bu tür işlemler olgun, mevcut üretim yöntemleriyle kolaylıkla uyumlu hale gelir." Leonard, Syenex aracılığıyla GEMINI platformunu, diğer sentetik biyoloji teknolojilerinin yanı sıra, akademik şirketlerden olgun biyoteknoloji şirketlerine kadar geliştiricilerin yeni, hayat değiştiren hücre ve gen tasarlamasına olanak tanıyan, durumunda en iyi dağıtım araçlarını hızla üretmek için kullanmayı umuyor. terapiler. Leonard, "GEMINI platformuyla nanopartiküllerin kargo ve yüzey kompozisyonlarını genetik olarak kodlama yeteneğini göstererek, zor bir biyoloji problemini daha kolay bir DNA mühendisliği problemine dönüştürebiliriz" dedi. "Bu, sentetik biyolojinin büyümesine güç veren DNA sentezi ve dizilemesinde devam eden üstel gelişmelerden yararlanmamızı sağlıyor. Bu yaklaşımların araştırmacıların büyük teslimat zorluklarını çözmelerine ve geniş bir hasta yelpazesine fayda sağlayacak yeni ve gelişmiş tedaviler geliştirmelerine olanak sağlayacağı konusunda iyimseriz."

• SEO Destekli İçerik ve Halkla İlişkiler Dağıtımı. Bugün Gücünüzü Artırın.
• PlatoData.Network Dikey Üretken Yapay Zeka. Kendine güç ver. Buradan Erişin.
• PlatoAiStream. Web3 Zekası. Bilgi Genişletildi. Buradan Erişin.
• PlatoESG. karbon, temiz teknoloji, Enerji, Çevre, Güneş, Atık Yönetimi. Buradan Erişin.
• PlatoSağlık. Biyoteknoloji ve Klinik Araştırmalar Zekası. Buradan Erişin.
• Kaynak: https://www.nanowerk.com/news2/biotech/newsid=64123.php