Bilim insanları tek bir atışla farelerde kolesterol seviyesini düşürdü. Tedavi hayatlarının en az yarısı kadar sürdü.

Bu çekim kulağa gen düzenleme gibi gelebilir ama değil. Bunun yerine şunlara dayanır: genetik aktiviteyi kontrol etmek için gelecek vaat eden bir yöntem—DNA harflerini doğrudan değiştirmeden. "Epigenetik düzenleme" olarak adlandırılan teknoloji, genleri açıp kapatan moleküler mekanizmayı hedef alıyor.

İstenmeyen DNA değişimlerine neden olabilecek genetik harfleri yeniden yazmak yerine, epigenetik düzenleme, hücrenin orijinal DNA dizilerini olduğu gibi bıraktığı için potansiyel olarak daha güvenli olabilir. Bilim insanları uzun süredir bu yöntemi, genetik aktiviteyi kontrol etmek için CRISPR tabanlı düzenlemeye alternatif olarak değerlendiriyor. Ancak şu ana kadar yalnızca petri kaplarında yetiştirilen hücrelerde işe yaradığı kanıtlandı.

Yeni çalışma, bu hafta içinde yayınlandı Tabiat, stratejinin vücudun içinde de işe yaradığının ilk kanıtıdır. Kan dolaşımına verilen tek bir epigenetik düzenleyici dozuyla farelerin kolesterol seviyeleri hızla düştü ve neredeyse bir yıl boyunca kayda değer bir yan etki olmaksızın düşük kaldı.

Yüksek kolesterol kalp krizi, felç ve kan damarı hastalıkları için önemli bir risk faktörüdür. Milyonlarca insan, seviyelerini kontrol altında tutmak için genellikle yıllarca, hatta on yıllar boyunca günlük ilaçlara güveniyor. Basit, uzun süreli bir atış, potansiyel bir hayat değiştirici olabilir.

San Raffaele Bilim Enstitüsü'nden çalışma yazarı Dr. Angelo Lombardo, "Buradaki avantaj, her gün hap almak yerine tek seferlik bir tedavi olmasıdır" dedi. söyledi Tabiat.

Sonuçlar, kolesterolün ötesinde, epigenetik düzenlemenin, kanser de dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıklarla mücadelede ortaya çıkan güçlü bir araç olarak potansiyelini ortaya koyuyor.

Dr. Henriette O'Geen'e Davis, Kaliforniya Üniversitesi'nde bu, "DNA'yı kesmekten uzaklaşmanın bir döneminin başlangıcı" ama yine de hastalığa neden olan genlerin susturulması, yeni bir tedavi ailesinin yolunun açılması.

Seviye atlamak

Gen düzenleme, CRISPR-Cas9'un öncülüğünde biyomedikal bilimde devrim yaratıyor. Son birkaç ayda, İngiltere ve Birleşik Devletler orak hücre hastalığı için CRISPR tabanlı gen düzenleme terapisine yeşil ışık yaktı ve beta talasemi.

Bu tedaviler, işlevsiz bir genin sağlıklı bir versiyonla değiştirilmesiyle çalışır. Etkili olsa da bu, DNA iplikçiklerinin kesilmesini gerektiriyor ve bu da genomun başka yerlerinde beklenmeyen kesintilere yol açabiliyor. Hatta bazıları CRISPR-Cas9'u bir tür "genomik vandalizm" olarak adlandırdı.

Epigenomun düzenlenmesi bu sorunları ortadan kaldırır.

Kelimenin tam anlamıyla genomun "üstü" anlamına gelen epigenetik, hücrelerin gen ifadesini kontrol ettiği süreçtir. Tüm hücreler aynı genetik planı taşısa da, erken gelişim sırasında hücrelerin farklı kimlikler oluşturması (örneğin beyin, karaciğer veya kalp hücreleri haline gelmesi) budur. Epigenetik ayrıca gen aktivitesini esnek bir şekilde kontrol ederek diyet gibi çevresel faktörleri gen ifadesiyle birleştirir.

Bütün bunlar genlerimizi işaretleyen sayısız kimyasal “etiketlere” dayanıyor. Her etiketin belirli bir işlevi vardır. Örneğin metilasyon bir geni kapatır. Yapışkan notlar gibi, etiketler de belirlenmiş proteinlerin yardımıyla (DNA dizileri mutasyona uğramadan) kolayca eklenebilir veya çıkarılabilir; bu da onu gen ifadesini manipüle etmenin ilgi çekici bir yolu haline getirir.

Ne yazık ki epigenomun esnekliği aynı zamanda uzun vadeli bir tedavi tasarlamanın da dezavantajı olabilir.

Hücreler bölündüğünde, düzenlenmiş değişiklikler de dahil olmak üzere tüm DNA'larını korurlar. Ancak epigenetik etiketler çoğu zaman silinerek yeni hücrelerin temiz bir sayfa açmasına olanak tanır. Normalde olgunlaştıktan sonra bölünmeyen hücrelerde (örneğin nöronlarda) bu durum o kadar problemli değil. Ancak karaciğer hücreleri gibi sürekli yenilenen hücreler için herhangi bir epigenetik düzenleme hızla azalabilir.

Araştırmacılar, epigenetik düzenlemenin ilaç olarak kullanılabilecek kadar dayanıklı olup olmadığını uzun süredir tartışıyorlar. Yeni çalışma, karaciğerde yüksek oranda ifade edilen bir geni hedef alarak endişeyi doğrudan ele aldı.

Ekip çalışması

Düşük yoğunluklu lipoproteini (LDL) veya "kötü kolesterolü" kontrol altında tutan bir protein olan PCSK9 ile tanışın. Geni, hem farmasötik hem de gen düzenleme çalışmalarında kolesterolü düşürmek için uzun süredir hedef üzerinde yer alıyor ve bu da onu epigenetik kontrol için mükemmel bir hedef haline getiriyor.

"Bu, kandaki kolesterol seviyesini düşürmek için kapatılması gereken, iyi bilinen bir gendir." şuraya Lombardo.

Nihai amaç, geni yapay olarak metillemek ve böylece onu susturmaktır. Ekip ilk olarak çinko-parmak proteinleri adı verilen tasarımcı moleküllerden oluşan bir aileye yöneldi. CRISPR tabanlı araçların ortaya çıkmasından önce bunlar genetik aktiviteyi manipüle etmek için favori araçlardı.

Çinko-parmak proteinleri, bir tazı gibi genetik dizilere özel olarak yerleşecek şekilde tasarlanabilir. Pek çok olasılığı inceledikten sonra ekip, özellikle karaciğer hücrelerinde PCSK9'u hedef alan etkili bir aday buldu. Daha sonra bu "taşıyıcıyı" DNA'yı metillemek için işbirliği yapan üç protein parçasına bağladılar.

Parçalar, erken embriyo gelişimi sırasında canlanan bir grup doğal epigenetik düzenleyiciden ilham aldı. Geçmiş enfeksiyonların kalıntıları olan genomumuz, nesiller boyunca aktarılan noktalı viral dizilere sahiptir. Metilasyon, bu viral genetik "çöpü" susturur ve etkileri genellikle tüm yaşam boyu sürer. Başka bir deyişle, doğa zaten uzun ömürlü bir epigenetik düzenleyiciyle ortaya çıktı ve ekip de onun dahiyane çözümünden yararlandı.

Düzenleyiciyi sunmak için araştırmacılar, protein dizilerini, hücrelerin mRNA aşılarında olduğu gibi proteinlerin yeni kopyalarını üretmek için kullanabileceği tek bir tasarımcı mRNA dizisi halinde kodladılar ve bunu özel bir nanoparçacık içinde kapsüllediler. Nanopartiküller farelere enjekte edildikten sonra karaciğere ulaştı ve yüklerini serbest bıraktı. Karaciğer hücreleri yeni komuta hızla uyum sağladı ve PCSK9 ifadesini kapatan proteinleri üretti.

Sadece iki ay içinde farelerin PCSK9 protein seviyeleri yüzde 75 düştü. Hayvanların kolesterolü de hızla düştü ve yaklaşık bir yıl sonraki çalışmanın sonuna kadar düşük kaldı. Gerçek süre çok daha uzun olabilir.

Lombardo, gen düzenlemeden farklı olarak stratejinin vur-kaç şeklinde olduğunu açıkladı. Epigenetik düzenleyiciler hücrenin içinde kalmadı ancak tedavi edici etkileri devam etti.

Ekip, stres testi olarak karaciğer hücrelerinin bölünmesine neden olan bir cerrahi prosedür uyguladı. Bu, potansiyel olarak düzenlemeyi silebilir. Ancak bunun birden fazla nesil sürdüğünü buldular; bu da düzenlenmiş hücrelerin kalıtsal bir tür "hafıza" oluşturduğunu öne sürdü.

Bu uzun süreli sonuçların insanlara da uygulanıp uygulanmayacağı bilinmiyor. Farelere kıyasla çok daha uzun bir ömre sahibiz ve birden fazla aşıya ihtiyaç duyabiliriz. Epigenetik düzenleyicinin belirli yönlerinin de insan genlerine daha iyi uyarlanması için yeniden çalışılması gerekiyor.

Bu arada, diğer girişimler Baz düzenlemeyi (bir tür gen düzenleme) kullanarak yüksek kolesterol düzeylerini düşürme konusundaki çalışmalar, küçük bir klinik denemede zaten umut vaat ediyor.

Ancak çalışma, epigenetik editörlerin gelişen alanına katkıda bulunuyor. Yaklaşık bir düzine startup, çok çeşitli hastalıklara yönelik tedaviler geliştirme stratejisine odaklanıyor. biriyle inatçı kanserlerle mücadele etmek için halihazırda klinik denemelerde bulunuyor.

Lombardo, bildikleri kadarıyla bilim adamlarının, tek seferlik bir yaklaşımın canlı hayvanlarda uzun süreli epigenetik etkilere yol açabileceğini ilk kez gösterdiğine inandığını söyledi. "Platformun daha geniş bir şekilde kullanılması olasılığının önünü açıyor."

Resim Kredi: Google DeepMind / Unsplash

• SEO Destekli İçerik ve Halkla İlişkiler Dağıtımı. Bugün Gücünüzü Artırın.
• PlatoData.Network Dikey Üretken Yapay Zeka. Kendine güç ver. Buradan Erişin.
• PlatoAiStream. Web3 Zekası. Bilgi Genişletildi. Buradan Erişin.
• PlatoESG. karbon, temiz teknoloji, Enerji, Çevre, Güneş, Atık Yönetimi. Buradan Erişin.
• PlatoSağlık. Biyoteknoloji ve Klinik Araştırmalar Zekası. Buradan Erişin.
• Kaynak: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/