Terapötik kanser aşıları, yalnızca hastalardaki kanser hücrelerini yok etmekle kalmayıp aynı zamanda kanserin geri gelmesini ve yayılmasını da önleyen, yapım aşamasındaki bir immünoterapi şeklidir. Klinik deneylerde çok sayıda terapötik kanser aşısı üzerinde çalışılıyor, ancak vaatlerine rağmen klinik onkologlar tarafından hastalarını tedavi etmek için henüz rutin olarak kullanılmıyor. 

Terapötik kanser aşılarının ana maddesi antijenlertümör hücreleri tarafından tercihen üretilen veya yeni üretilen (neoantijenler) ve hastanın bağışıklık sisteminin kanserli hücreleri aramasını ve yok etmesini sağlar. Çoğu durumda, bu antijenler tek başına hareket edemez ve antijen sunan hücreler (APC'ler) olarak bilinen bağışıklık hücrelerinde genel bir alarm sinyalini tetikleyen adjuvan moleküllerin yardımına ihtiyaç duyarlar. APC'ler hem antijen hem de adjuvan molekülleri içselleştirir ve antijenleri farklı tipteki organizmalara sunar. T hücreleri. Bu T hücreleri daha sonra tümöre karşı anında bir saldırı başlatır veya gelecekteki savunma için tümörün daha uzun süreli hafızasını korur.

Bir kanser aşısının etkinliği, yardımcı maddelerinin APC'lerde çalabileceği “alarmın” düzeyine ve süresine bağlıdır. Daha önce araştırmacılar, DNA origami gibi nanoyapılar kullanılarak adjuvan ve antijen moleküllerinin APC'lere aynı anda iletilmesinin APC aktivasyonunu artırabileceğini bulmuşlardı. Bununla birlikte, bu yaklaşımların hiçbiri, adjuvan moleküllerin sayısının ve nano ölçekli düzenlemesinin aşağı yönde tümöre yönelik bağışıklığı nasıl etkilediğini sistematik olarak araştırmadı. 

Harvard Üniversitesi Wyss Enstitüsü, Dana-Farber Kanser Enstitüsü (DFCI), Harvard Tıp Okulu (HMS) ve Kore Bilim ve Teknoloji Enstitüsü'nden (KIST) bir araştırma ekibi, DoriVac adında bir DNA origami platformu oluşturdu. bileşen, kendiliğinden birleşen kare blok şeklinde bir nanoyapıdır. Kare bloğun bir yüzüne, tanımlanmış sayıda adjuvan molekülü son derece ayarlanabilir, nano-hassas modellerle eklenebilirken, diğer yüzü tümör antijenlerini bağlayabilir. Çalışma, CpG olarak bilinen bir adjuvan moleküllerinin birbirlerinden tam olarak 3.5 nanometre uzakta olduğunu, kanser hücrelerini (sitotoksik T hücreleri) öldürenler de dahil olmak üzere T hücrelerinin oldukça arzu edilen bir profilini indükleyen APC'lerin en yararlı uyarılmasına yol açtığını buldu. faydalı iltihaplanmaya neden olanlar (Th-1 polarize T hücreleri) ve tümörün uzun süreli bağışıklık hafızasını sağlayanlar (hafıza T hücreleri). DoriVac aşıları, tümör taşıyan farelerin, tümörlerin büyümesini daha iyi kontrol etmesini ve kontrol farelerine göre önemli ölçüde daha uzun süre hayatta kalmasını sağladı. Daha da önemlisi DoriVac'ın etkileri, halihazırda klinikte yaygın olarak kullanılan oldukça başarılı bir immünoterapi olan immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkileriyle de sinerji oluşturdu. Bulgular Nature Nanoteknoloji'de yayınlandı.

Wyss Enstitüsü ekibini yöneten Wyss Çekirdek Öğretim Üyesi William Shih, Ph.D. şunları söyledi: "DoriVac'ın DNA origami aşı teknolojisi, yıllar içinde geliştirdiğimiz farklı nanoteknolojik yetenekleri, kanseri baskılayan bağışıklık süreçleri hakkında giderek derinleşen bilgilerle birleştiriyor." ilk yazar Yang (Claire) Zeng, MD, Ph.D. ile birlikte. "Gelecekte, farklı tipte tümörleri olan hastalarda tanımlanan antijenlerin, kombinasyon terapilerinde FDA onaylı kontrol noktası inhibitörleriyle eşleştirilebilen son derece etkili kişiselleştirilmiş kanser aşılarını mümkün kılmak için prefabrik, adjuvan içeren DNA origamisine hızlı bir şekilde yüklenebileceğini öngörüyoruz. ”

Shih aynı zamanda HMS ve DFCI Kanser Biyolojisi Bölümü'nde Profesördür ve diğer yazarlardan bazıları gibi, Wyss merkezli NIH tarafından finanse edilen kurumlar arası "İmmünoterapiyi İyileştirmek için İmmün Mühendisliği" (i3) Merkezinin bir üyesidir. 

DNA origami mantığı

CpG adjuvanı, bağışıklık hücrelerini istila eden bakteriyel ve viral patojenlerin genetik materyalini taklit eden, tekrarlanan CpG nükleotid motiflerinden oluşan sentetik bir DNA dizisidir. Doğal muadilleri gibi, CpG adjuvanları da bağışıklık hücrelerinde TLR9 adı verilen bir "tehlike reseptörüne" bağlanır ve bu da antijenin neden olduğu (adaptif) bağışıklık tepkisi ile uyum içinde çalışan bir inflamatuar (doğuştan gelen) bağışıklık tepkisini indükler. 

"Önceki çalışmalardan, güçlü inflamatuar tepkileri tetiklemek için TLR9 reseptörlerinin dimerleşmesi ve birden fazla CpG molekülüne bağlanan multimerik kompleksler halinde toplanması gerektiğini biliyorduk. Etkili TLR9 düzeneklerindeki CpG bağlama alanları arasındaki nano ölçekli mesafeler, yapısal analizle ortaya çıkarıldı, tam olarak aralıklı CpG molekülleri sunan DNA origami yapılarıyla yansıtabileceğimizi varsaydığımız aralıkta düştü" diye açıkladı Zeng, Tıp Fakültesinde Öğretim Görevlisi çalışmanın yapıldığı dönemde ve şu anda DFCI ve Harvard Tıp Okulu'nda (HMS) kıdemli bir bilim insanıdır. Zeng'e, Shih'in yanı sıra, KIST'te Baş Araştırmacı olan kıdemli yazarlar Ph.D. Ju Hee Ryu ve aynı zamanda Harvard'da Profesör olan Wyss Kurucu Çekirdek Öğretim Üyesi David Mooney, Ph.D. tarafından da projede danışmanlık yapıldı. John A. Paulson Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Okulu (SEAS) ve i3 Center'ın Baş Araştırmacılarından biri. 

Zeng ve ekibi, kare bloğun bir yüzünde farklı sayıda CpG iplikçiklerinin birbirinden 2.5, 3.5, 5 veya 7 nanometre aralıklarla yerleştirildiği ve karşı yüze bir model antijenin bağlandığı DoriVac aşılarını üretti. Shih'in grubunun daha önce geliştirdiği bir kimyasal modifikasyon yöntemini kullanarak yapılarını vücutta bozulmaya karşı korudular. Tümöre yönelik T hücresi tepkilerini düzenleyen dendritik hücreler (DC'ler) dahil olmak üzere farklı APC türleri tarafından içselleştirildiğinde DoriVac aşıları, serbest antijen moleküllerinden oluşan kontrollere kıyasla antijen alımını geliştirdi. 3.5 nanometrelik bir CpG aralığı, APC'lerde en güçlü ve en faydalı tepkileri üretti ve yalnızca serbest CpG molekülleri içeren bir kontrol aşısından önemli ölçüde daha iyi performans gösterdi. Zeng, "DoriVac aşısının tercihen anti-tümör bağışıklığını destekleyen bir bağışıklık aktivasyon durumunu tetiklediğini bulmak bizi heyecanlandırdı; araştırmacıların genellikle iyi bir aşıda görmek istediği şey budur" dedi. 

Aralığın yanı sıra DoriVac aşılarındaki CpG moleküllerinin sayısı da önemliydi. Ekip, 12 ila 63 arasında optimal aralıklı CpG molekülü içeren aşıları test etti ve 18 CpG molekülünün en iyi APC aktivasyonunu sağladığını buldu. Bu, onların yaklaşımının aynı zamanda CpG moleküllerinin dozajını sınırlamaya yardımcı olabileceği ve dolayısıyla adjuvanlarla gözlenen yaygın olarak gözlemlenen toksik yan etkileri en aza indirebileceği anlamına geliyordu.

(Tümör) çeviride kazanılmış

Önemli olan bunlar in vitro tercüme edilen trendler in vivo fare tümör modelleri. DoriVac aşıları farelerin derisi altına profilaktik olarak enjekte edildiğinde, DC'leri uyardıkları en yakın lenf düğümlerinde birikti. Yüklü bir aşı melanom antijen daha sonra enjekte edilen agresif melanom hücrelerinin büyümesini engelledi. Deneyin 42. gününde tüm kontrol hayvanları kansere yenik düşerken, DoriVac ile korunan hayvanların hepsi hayattaydı. DoriVac aşıları ayrıca melanom tümörlerinin oluşumunun devam ettiği farelerde tümör büyümesini de inhibe etti; 3.5 CpG molekülünün 18 nanometrelik aralığı yine DC ve T hücreleri üzerinde maksimum etki ve tümör büyümesinde en güçlü azalmayı sağladı.

Daha sonra ekip, DoriVac aşılarının melanom tümörlerinde ortaya çıkan küçük "neoantijenler" tarafından üretilen bağışıklık tepkilerini de artırıp artıramayacağını sordu. Neoantijenler ideal hedeflerdir çünkü bunlar yalnızca tümör hücreleri tarafından yapılır. Bununla birlikte, çoğu zaman kendileri çok immünojenik değildirler, bu da oldukça etkili adjuvanları neoantijen aşılarında önemli bir bileşen haline getirir. Dört neoantijenle özelleştirilmiş bir DoriVac aşısı, araştırmacıların neoantijenleri üreten farelerde tümörün büyümesini önemli ölçüde baskılamasına olanak sağladı.

Son olarak araştırmacılar, DoriVac'ın, tümörlerde susturulmuş T hücrelerini yeniden etkinleştiren bağışıklık kontrol noktası terapisiyle sinerji oluşturup oluşturamayacağını sordu. Farelerde iki terapinin birleşimi, melanom tümörlerinin tamamen gerilemesiyle sonuçlandı ve hayvanlar dört ay sonra aynı tümör hücrelerine tekrar maruz bırakıldığında bunların yeniden büyümesini engelledi. Hayvanlar tümöre dair bir bağışıklık hafızası oluşturmuştu. Ekip, fare lenfoma modelinde benzer bir aşılama verimliliği elde etti.

DoriVac'ın adjuvan dağıtımında hassas noktayı belirleme ve birleştirilmiş antijenlerin dağıtımını ve etkilerini artırma konusundaki değerinin, çeşitli kanser türlerine sahip hastalarda kullanılmak üzere daha etkili klinik kanser aşılarının önünü açabileceğini düşünüyoruz."

Yang (Claire) Zeng, MD, Ph.D., İlk Yazar

Ekip şu anda DoriVac platformunu klinik uygulamasına çeviriyor; bu, çalışmanın farelerde aşı dağılımı ve aşıya yönelik antikorların yanı sıra in vivo aşılara yanıt olarak bağışıklık hücreleri tarafından üretilen sitokinlere ilişkin değerlendirmesiyle destekleniyor. 

“DoriVac platformu, Moleküler Robotik adını verdiğimiz, programlanabilir şekle ve işleve sahip sentetik, biyoilhamlı moleküller arayışımızın nasıl tamamen yeni ve güçlü tedavi yöntemlerine yol açabileceğinin ilk örneğidir. Bu teknoloji, belirli klinik zorlukları karşılamak üzere tasarlanmış özelliklere sahip tasarım aşılarının geliştirilmesi için tamamen yeni bir yol açıyor. Aynı zamanda HMS ve Boston Çocuk Hastanesi'nde Judah Folkman Vasküler Biyoloji Profesörü ve Hansjörg Wyss Profesörü olan Wyss Enstitüsü Kurucu Direktörü Donald Ingber, MD, Ph.D. SEAS'ta Biyoilhamlı Mühendislik.

Araştırmanın diğer yazarları ise Olivia Young, Christopher Wintersinger, Frances Anastassacos, James MacDonald, Giorgia Isinelli, Maxence Dellacherie, Miguel Sobral, Haiqing Bai, Amanda Graveline, Andyna Vernet, Melinda Sanchez, Kathleen Mulligan, Youngjin Choi, Thomas Ferrante, Derin Keskin , Geoffrey Fell, Donna Neuberg, Cathrine Wu ve Ick Chan Kwon. Çalışma, Wyss Enstitüsü'nün Doğrulama Projesi ve Enstitü Projesi programları, DFCI'daki Claudia Adams Barr Programı, Kore Rejeneratif Tıp Fonu (ödül #21A0504L1), KIST İntramural Araştırma Programı (ödül #2E30840) ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (ödül #3E54) tarafından finanse edildi. U244726 hibesini destekleyen i01 Center kapsamında (ödül #CAXNUMX-XNUMX).

• SEO Destekli İçerik ve Halkla İlişkiler Dağıtımı. Bugün Gücünüzü Artırın.
• PlatoData.Network Dikey Üretken Yapay Zeka. Kendine güç ver. Buradan Erişin.
• PlatoAiStream. Web3 Zekası. Bilgi Genişletildi. Buradan Erişin.
• PlatoESG. karbon, temiz teknoloji, Enerji, Çevre, Güneş, Atık Yönetimi. Buradan Erişin.
• PlatoSağlık. Biyoteknoloji ve Klinik Araştırmalar Zekası. Buradan Erişin.
• Kaynak: https://www.news-medical.net/news/20240315/DNA-origami-vaccine-DoriVac-paves-way-for-personalized-cancer-immunotherapy.aspx