Hayatlarımızı kontrol eden proteinler yuvarlanan yosunlar gibidir. Her biri, yüzeyini süsleyen dikenli yan dallarla karışık, benzersiz bir şekle sahiptir. En kötü şöhretli düşmanlarımızla (kanser, diyabet, enfeksiyonlar ve hatta yaşlanma) savaşacak kilitler, kuytu köşelerde gizlidir.if doğru anahtarı bulabiliriz.

Az önce evrensel bir anahtar üreticimiz var. Bugün yayınlanan bir çalışmada Tabiat, Washington Üniversitesi'nden Dr. David Baker liderliğindeki bir ekip, bu hedefleri sıfırdan açan küçük protein anahtarları tasarlamak için bir algoritma geliştirdi. Algoritma, fildişi kule arayışından çok uzakta, zamanımızın en kafa karıştıran ilaç keşfi zorluklarından birinin üstesinden geldi: Sadece bir proteinin kilidinin yapısına dayalı ilaçlar tasarlayabilir miyiz?

Herhangi bir ilaçtan bahsetmiyorlar. Ekip, Tylenol gibi küçük moleküllere odaklanmak yerine, dikkatlerini “bağlayıcılar” olarak adlandırılan protein benzeri moleküllere çevirdi. Kulağa egzotik gelse de, onları tanıyorsunuz. Monoklonal antikorlar, ciddi Covid-19 vakalarının tedavisinde anahtar rol oynayan bir örnektir. Ayrıca kansere karşı en iyi silahlarımızdan bazılarıdır. Ancak bu terapötik devler, hücrelere tünel açmak için mücadele eder, üretilmesi zordur ve yaygın kullanım için genellikle aşırı derecede pahalıdır.

Bir alternatife ne dersiniz? Modern hesaplamanın gücünden faydalanabilir ve benzer, ancak daha küçük ve daha basit ilaçlar tasarlayabilir miyiz?

Baker ekibinin çalışmasına göre cevap evet. 12 protein hedefi için yaklaşık yarım milyon aday bağlayıcı yapıyı tarayan algoritma, önceki denemelere kıyasla minimum hesaplama gücü kullanarak ve potansiyel isabetleri vurgulayarak görevini yerine getirdi. Ayrıca, bağlayıcıları hedeflerine ulaşmada daha verimli hale getiren bir "hile kodu" da buldu.

İşin püf noktası: Önceki araçlardan farklı olarak, yazılım, bağlayıcı “anahtarlarını” sıfırdan tasarlamak için yalnızca hedef proteinin yapısına ihtiyaç duyuyordu. Önceki denemelere kıyasla çok daha basit bir yaklaşım. Ve proteinler içsel biyolojik evrenimizi çalıştırdığı için, yeni yazılım anahtarı üreticilerinin, hücrelerimizin moleküler yaşamlarının sırlarını çözmemize ve ters gittiğinde müdahale etmemize yardımcı olabileceği anlamına geliyor.

Baker, "İstediğiniz herhangi bir moleküler hedefe sıkıca ve spesifik olarak bağlanan yeni proteinler üretme yeteneği, ilaç geliştirme ve moleküler biyolojide daha geniş bir paradigma kaymasıdır" dedi.

Protein Bağlayıcı Nedir?

Vücudumuz geniş bir protein konsorsiyumu tarafından yönetilir. Bir balo salonundaki fahişeler gibi, her protein hücrenin etrafında zıplar ve bir sonrakini bulmak için onları terk etmeden önce geçici olarak başka bir proteini yakalar. Belirli eşleştirmeler, dramatik hücresel süreçleri tetiklemek veya engellemek için hücresel planlar başlatabilir. Bazıları bir hücreyi büyümeye veya barışçıl bir şekilde ölmeye yönlendirebilir. Diğerleri bir hücreyi kanserli hale getirebilir veya yaşlanan, toksik kimyasallar sızdırıyor ve yakındaki hücreleri tehlikeye atıyor.

Başka bir deyişle, protein eşleşmeleri yaşam için gereklidir. Aynı zamanda tıp için güçlü bir hack: Herhangi bir çift, bir hücreye veya dokuya zarar veren bir sinyal kaskadını tetiklerse, eşleşmeyi kelimenin tam anlamıyla parçalamak ve hastalığı durdurmak için bir “kapı durdurucu” molekülü tasarlayabiliriz.

Sorun? Bir otoyolda yuvarlanan iç içe geçmiş iki yosunu, onlara kısa ama esnek bir çubuk atarak ayırmaya çalıştığınızı hayal edin. İmkansız bir görev gibi görünüyor. Ancak yeni çalışma, başarı için bir reçete ortaya koydu: Anahtar, ikisini birbirinden ayıracak yeri bulmak.

Duvarın üstü

Proteinler genellikle zincirler üzerinde buruşmuş boncuklar olarak tanımlanır. sofistike 3B yapılar. Bu tamamen doğru değil. Proteinleri oluşturan moleküler “boncuklar”, sert bir gövdeye ve “yan zincirler” olarak adlandırılan sarkık uzuvlara sahip insansı robotlara daha çok benziyor.

Bir protein bir araya geldiğinde, kendisini oluşturan amino asitlerin gövde bileşenlerini sağlam bir omurgaya bağlar. Bulanık bir iplik yumağı gibi, kabarma - açıkta kalan yan zincirler - proteinin yüzeyini kaplar. Konumlarına ve omurgalarına bağlı olarak, doğal bir protein partnerinin veya bir taklitçinin kolayca kavrayabileceği cepler oluştururlar.

Önceki çalışmalar, mimik bağlayıcıları tasarlamak için bu ceplere girdi. Ancak süreç, hesaplama açısından ağırdır ve genellikle bilinen protein yapılarına dayanır - her zaman mevcut olmayan değerli bir kaynak. Başka bir yaklaşım, bir hedef protein üzerindeki "sıcak noktaları" avlamaktır, ancak bunlara her zaman bağlayıcılar erişemez.

Burada ekip, yeni bir duvara tırmanmaya çalışan kaya tırmanışçılarına benzer bir şekilde soruna saplandı. Dağcılar bağlayıcıdır, duvar ise hedef protein yüzeyidir. Yukarıya baktığınızda, yan zincirlerden ve protein ceplerinden yapılmış çok sayıda tutamak ve ayak vardır. Ancak en büyükleri olan “sıcak noktalar”, tırmanıcıyı rota için tutamaz.

Ekibin açıkladığı diğer bir yaklaşım, bazıları zayıf görünse bile tüm ambarların haritasını çıkarmak. Bu, potansiyel bağlayıcı noktaların yeni bir evrenini açar - çoğu başarısız olur, ancak bazı kombinasyonlar şaşırtıcı bir şekilde başarılı olabilir. Bu noktaların bir alt kümesine daha sonra her biri gelecek vaat eden bir rota belirlemeye çalışan binlerce dağcı meydan okuyor. En iyi rotalar ortaya çıktığında, ikinci tur tırmanıcılar bu rotaları ayrıntılı olarak keşfedecekler.

Ekip, "Bu benzetmeyi takiben, önceki zorlukların üstesinden gelmek için çok adımlı bir yaklaşım geliştirdik" dedi.

Başlangıç ​​olarak ekip, potansiyel protein omurgalarından oluşan bir kitaplığı ve bir protein hedefine kilitlenebilen çok sayıda yan zincir konumunu taradı.

İlk numune boyutları muazzamdı. Her hedef için binlerce potansiyel protein omurgası "gövdesi" ve yaklaşık bir milyar olası yan zincir "kol" ortaya çıktı.

Yardımıyla RosettaBaker'ın ekibinin geliştirdiği protein yapısı ve işlev haritalama programı olan ekip, seçimi bir avuç umut verici bağlayıcıya daralttı.

Baker'ın laboratuvarının temel aldığı Protein Tasarım Enstitüsü'nün strateji ve operasyon sorumlusu Dr. Lance Stewart, bu bağlayıcıların seçiminin makine öğrenimi veya derin öğrenme güçlerinden yararlanmadan “geleneksel fiziğe” dayandığını söyledi. "Bu atılımı daha da etkileyici kılıyor."

Hayata Yön Vermek

Bir sonraki büyük soru: böylece bağlayıcılar bağlanabilir siliko. Ama aslında hücrelerde mi çalışıyorlar?

Bir konsept kanıtı olarak, ekip algoritmalarını test etmek için 12 protein seçti. Bunlar arasında kanser, insülin ve yaşlanma ile yakından ilgili proteinler vardı. Başka bir grup, Covid-2'un arkasındaki virüs olan grip veya SARS-CoV-19 üzerindeki yüzey proteinleri de dahil olmak üzere patojenlerle mücadeleye odaklandı.

Ekip, protein hedeflerinin her biri için 15,000–100,000 bağlayıcıyı taradı ve en iyi adayları test etti. E. coli bakteri. Beklendiği gibi, bağlayıcılar hedeflerini engellemede oldukça etkiliydi. Bazıları kansere yol açabilecek büyüme sinyallerini keser. Diğerleri, teorik olarak birden fazla suşu etkisiz hale getirebilecek ve evrensel bir grip aşısının yolunu açabilecek ortak bir grip bölgesini - grip - hedef aldı. SARS-CoV-2 bile “ultra güçlüFarelerde istilasına karşı koruma sağlayan bağlayıcılar (bu sonuçlar önceden yayınlanmış).

Çalışma, protein benzeri ilaçları sıfırdan tasarlamanın mümkün olduğunu gösterdi. Tek gereken hedef proteinin yapısıdır.

“Uygulama olanakları sonsuz görünüyor” dedi Sjors ScheresTwitter'da Cambridge, İngiltere'deki MRC Moleküler Biyoloji Laboratuvarı'nda yapısal çalışmaların ortak başkanı olan ve çalışmaya dahil olmayan Dr.

Algoritma, güçlü olmasına rağmen mükemmel değil. Milyonlarca potansiyel bağlayıcı bulunmasına rağmen, tasarımların yalnızca küçük bir kısmı gerçekten hedeflerine kilitlendi. En iyi adaylar bile, bir hedefe optimal bağlanma için amino asit yapısında birden fazla değişikliğe ihtiyaç duyuyordu.

Ancak tıbbı temelden değiştirebilecek bir alan için çığır açan bir çalışma. Şimdilik, yöntem ve büyük veri seti, proteinlerin hücrelerimizin içinde nasıl etkileşime girdiğini anlamak için “bir başlangıç ​​noktası sağlıyor”. Bu veriler sırayla, özellikle ek bir derin öğrenme büyüsü dozuyla, erdemli bir döngüde daha da iyi hesaplama modellerine rehberlik edebilir.

Stewart, "tasarımın hızını ve doğruluğunu daha da artıracak" dedi. Bu, "laboratuvarlarımızda halihazırda devam etmekte olan bir çalışmadır."

İmaj Kredisi: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine

• Akıllı para. Avrupa'nın En İyi Bitcoin ve Kripto Borsası.
• Plato blok zinciri. Web3 Metaverse Zekası. Bilgi Güçlendirildi. SERBEST ERİŞİM.
• KriptoHawk. Altcoin Radarı. Ücretsiz deneme.
• Kaynak: https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/