ในช่วงเปลี่ยนศตวรรษที่ 20 ดร.อาลอยส์ อัลไซเมอร์สังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงที่แปลกประหลาดในสมองที่เพิ่งถูกเอาออก สมองนั้นเป็นของผู้หญิงอายุ 50 ปีที่ค่อยๆ สูญเสียความทรงจำและมีปัญหากับการนอนหลับ ก้าวร้าวมากขึ้น และในที่สุดก็หวาดระแวง
ภายใต้กล้องจุลทรรศน์ สมองของเธอเกลื่อนไปด้วยกลุ่มโปรตีนพันกัน น่าแปลกที่ฟองไขมันแวววาวยังสะสมอยู่ในเซลล์สมองด้วย แต่ไม่ใช่เซลล์ประสาท ซึ่งเป็นเซลล์สมองที่จุดประกายด้วยไฟฟ้าและอยู่ภายใต้ความคิดและความทรงจำของเรา กลับกลายเป็นถุงไขมันที่สร้างขึ้นเพื่อรองรับเซลล์สมองที่เรียกว่า glia
นักวิทยาศาสตร์คิดมานานแล้วว่ากลุ่มโปรตีนที่เป็นพิษทำให้เกิดหรือทำให้โรคอัลไซเมอร์รุนแรงขึ้น การทำงานที่มุ่งทำลายกลุ่มก้อนเหล่านี้มานานหลายทศวรรษล้มเหลว โดยได้รับสมญานามว่า "สุสานแห่งความฝัน" มีชัยชนะครั้งล่าสุด ในต้นปีพ. ศ. 2023สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติยารักษาโรคอัลไซเมอร์ซึ่งชะลอการเสื่อมถอยทางสติปัญญาเล็กน้อยโดยการยับยั้งการจับตัวเป็นก้อนโปรตีน แม้ว่าจะอยู่ท่ามกลาง ความขัดแย้งมาก เกินความปลอดภัยของมัน
ผู้เชี่ยวชาญจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ กำลังค้นหาวิธีอื่นๆ เพื่อต่อสู้กับโรคกินใจ ดร. Tony Wyss-Coray จากมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดคิดว่าคำตอบอาจมาจากแหล่งต้นฉบับ คำอธิบายแรกของ Alois Alzheimer เกี่ยวกับฟองไขมันภายในเซลล์ glia—แต่มีการบิดเบือนทางพันธุกรรมสมัยใหม่
In การศึกษาใหม่ทีมงานตั้งเป้าไปที่ฟองไขมันเป็นตัวขับเคลื่อนโรคอัลไซเมอร์ การใช้เนื้อเยื่อสมองที่ได้รับบริจาคจากผู้ที่มีความผิดปกตินี้ พวกเขาระบุประเภทเซลล์ชนิดหนึ่งที่เสี่ยงต่อการสะสมของไขมันเป็นพิเศษ นั่นคือ ไมโครเกลีย ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันหลักของสมอง
ไม่ใช่ทุกคนที่เป็นโรคอัลไซเมอร์จะมี microglia ที่มีไขมันมากเกินไป ผู้ที่มียีนเฉพาะที่เรียกว่า APOE4 นักวิทยาศาสตร์รู้มานานแล้วว่า APOE4 เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ แต่สาเหตุที่ยังคงเป็นปริศนา
ฟองสบู่อาจเป็นคำตอบ เซลล์ microglia ที่ทำขึ้นในห้องปฏิบัติการจากผู้ที่มี APOE4 จะสะสมฟองอย่างรวดเร็วและพ่นไปยังเซลล์ข้างเคียง เมื่อรักษาด้วยของเหลวที่มีฟอง เซลล์ประสาทที่แข็งแรงจะพัฒนาสัญญาณของโรคอัลไซเมอร์แบบคลาสสิก
ผลการวิจัยเผยให้เห็นความเชื่อมโยงใหม่ระหว่างปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมของโรคอัลไซเมอร์และฟองไขมันในเซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง เขียน ในกระดาษของพวกเขา
“นี่เป็นการเปิดช่องทางใหม่สำหรับการพัฒนาด้านการรักษา” ดร. Michal Haney จากมหาวิทยาลัยเพนซิลวาเนีย ซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องกับการศึกษาวิจัยนี้ บอก นักวิทยาศาสตร์นิว.
ยีนขี้ลืม
โปรตีนสองประเภทเป็นหัวใจสำคัญของการวิจัยของโรคอัลไซเมอร์
หนึ่งคือเบต้า-อะไมลอยด์ โปรตีนเหล่านี้เริ่มต้นจากเส้นเล็กๆ แต่จะค่อยๆ จับกันและก่อตัวเป็นกลุ่มก้อนขนาดใหญ่ที่เกาะอยู่ด้านนอกของเซลล์ประสาท ผู้ร้ายอีกคนคือเทา โดยปกติแล้ว เทาจะไม่เป็นอันตราย ในที่สุดเทาจะเกิดการพันกันภายในเซลล์ประสาทซึ่งไม่สามารถสลายได้ง่าย
โปรตีนเหล่านี้ร่วมกันยับยั้งการทำงานของเซลล์ประสาทตามปกติ ตามทฤษฎีแล้ว การละลายหรือการปิดกั้นก้อนเหล่านี้ควรฟื้นฟูสุขภาพของเส้นประสาท แต่การรักษาส่วนใหญ่แสดงให้เห็นว่าความจำหรือการรับรู้ดีขึ้นเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในการทดลองทางคลินิก
ในขณะเดียวกัน การศึกษาทั่วทั้งจีโนมพบว่ายีนที่เรียกว่า APOE เป็นตัวควบคุมทางพันธุกรรมของโรค มีหลายรูปแบบ: APOE2 มีการป้องกัน ในขณะที่ APOE4 เพิ่มความเสี่ยงโรคถึง 12 เท่า จนได้รับสมญานามว่า “ลืมยีน” การศึกษาอยู่ ความสัตย์ซื่อ เพื่อส่งมอบตัวแปรป้องกันทางพันธุกรรมที่จะกำจัดผลกระทบด้านลบของ APOE4 นักวิจัยหวังว่าแนวทางนี้สามารถหยุดยั้งความจำหรือภาวะบกพร่องทางสติปัญญาได้ก่อนที่จะเกิดขึ้น
แต่เหตุใด APOE บางสายพันธุ์จึงได้รับการปกป้อง ในขณะที่บางสายพันธุ์ไม่ได้เป็นเช่นนั้น ฟองไขมันอาจถูกตำหนิ
ศาสตร์การทำอาหารระดับเซลล์
เซลล์ส่วนใหญ่มีฟองไขมันอยู่เล็กน้อย ขนานนามว่า “หยดไขมัน” พวกมันคือ จำเป็น แหล่งพลังงาน. ฟองอากาศจะมีปฏิกิริยากับส่วนประกอบอื่นๆ ของเซลล์เพื่อควบคุมการเผาผลาญของเซลล์
แต่ละฟองมีแกนของไขมันที่จัดเรียงอย่างประณีต ล้อมรอบด้วยโมเลกุล "ห่อหุ้ม" ที่มีความยืดหยุ่น หยดไขมันสามารถเติบโตหรือหดตัวอย่างรวดเร็วในขนาดเพื่อป้องกันระดับที่เป็นพิษของโมเลกุลไขมันในเซลล์และควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อในสมอง
APOE เป็นยีนสำคัญที่ควบคุมหยดไขมันเหล่านี้ การศึกษาใหม่ถามว่าไขมันสะสมเป็นสาเหตุที่ทำให้ APOE4 เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์หรือไม่
ขั้นแรก ทีมงานได้ทำแผนที่โปรตีนทั้งหมดในเซลล์ประเภทต่างๆ ในเนื้อเยื่อสมองที่ได้รับบริจาคจากผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ บางตัวมีตัวแปร APOE4 ที่เป็นอันตราย บางรายมี APOE3 ซึ่งไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อโรค โดยรวมแล้ว ทีมงานได้วิเคราะห์เซลล์ประมาณ 100,000 เซลล์ รวมถึงเซลล์ประสาทและเซลล์สมองประเภทอื่นๆ มากมาย เช่น เซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดไมโครเกลีย
เมื่อเปรียบเทียบผลลัพธ์จากตัวแปรทางพันธุกรรมทั้งสอง ทีมงานพบความแตกต่างอย่างสิ้นเชิง ผู้ที่มี APOE4 มีระดับเอนไซม์ที่สร้างหยดไขมันในระดับที่สูงกว่ามาก แต่มีเฉพาะใน microglia เท่านั้น หยดที่สะสมอยู่รอบๆ นิวเคลียสซึ่งเป็นที่เก็บสารพันธุกรรมของเรา คล้ายกับคำอธิบายแรกของการสะสมไขมันของ Alois Alzheimer
หยดไขมันยังเพิ่มระดับโปรตีนที่เป็นอันตรายในโรคอัลไซเมอร์ รวมถึงอะไมลอยด์และเทาด้วย ในการทดสอบความรู้ความเข้าใจแบบมาตรฐานในหนู หยดไขมันที่มากขึ้นมีความสัมพันธ์กับประสิทธิภาพที่แย่ลง เช่นเดียวกับมนุษย์ หนูที่มีตัวแปร APOE4 มี microglia ที่เป็นไขมันมากกว่าหนูที่มี APOE3 "เป็นกลาง" และเซลล์ภูมิคุ้มกันมีระดับการอักเสบที่สูงกว่า
แม้ว่าหยดจะสะสมอยู่ภายใน microglia แต่ก็สามารถทำร้ายเซลล์ประสาทในบริเวณใกล้เคียงได้อย่างง่ายดาย
ในการทดสอบ ทีมงานได้เปลี่ยนเซลล์ผิวจากผู้ที่มี APOE4 ให้กลายเป็นสถานะคล้ายสเต็มเซลล์ ด้วยการใช้สารเคมีในปริมาณที่กำหนด พวกมันจะกระตุ้นเซลล์ให้พัฒนาเป็นเซลล์ประสาทที่มีจีโนไทป์ APOE4
จากนั้นพวกเขาก็รวบรวมสารคัดหลั่งจาก microglia ที่มีหยดไขมันในระดับสูงหรือต่ำ และรักษาเซลล์ประสาทที่ออกแบบด้วยของเหลว สารคัดหลั่งที่มีฟองไขมันต่ำไม่เป็นอันตรายต่อเซลล์ แต่เซลล์ประสาทที่ได้รับปริมาณไขมันในปริมาณสูงจะเปลี่ยนเทาว์ซึ่งเป็นโปรตีนคลาสสิกของโรคอัลไซเมอร์ไปเป็นรูปแบบที่ก่อให้เกิดโรคอย่างรวดเร็ว ในที่สุดเซลล์ประสาทเหล่านี้ก็ตายไป
นี่ไม่ใช่ครั้งแรกที่เกิดฟองสบู่อ้วน เชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์แต่ตอนนี้เรามีความเข้าใจที่ชัดเจนมากขึ้นว่าทำไม หยดไขมันสะสมใน microglia ด้วย APOE4 ซึ่งเปลี่ยนเซลล์เหล่านี้ให้กลายเป็นสภาวะการอักเสบที่เป็นอันตรายต่อเซลล์ประสาทในบริเวณใกล้เคียง ซึ่งอาจนำไปสู่ความตายได้ การศึกษานี้ได้เพิ่มงานล่าสุดที่เน้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติในสมองในฐานะตัวขับเคลื่อนหลักของโรคอัลไซเมอร์และโรคทางระบบประสาทอื่นๆ
ยังไม่ชัดเจนว่าการลดระดับหยดไขมันสามารถบรรเทาอาการอัลไซเมอร์ในผู้ที่เป็นโรค APOE4 ได้หรือไม่ แต่ทีมงานก็กระตือรือร้นที่จะลอง
วิธีหนึ่งคือการยับยั้งเอนไซม์ที่สร้างหยดไขมันใน APOE4 microglia ทางพันธุกรรม อีกทางเลือกหนึ่งคือการใช้ยาเพื่อกระตุ้นระบบกำจัดภายในเซลล์ โดยพื้นฐานแล้วคือฟองที่เต็มไปด้วยกรด เพื่อสลายฟองไขมัน เป็นกลยุทธ์ที่รู้จักกันดีซึ่งก่อนหน้านี้เคยใช้ในการทำลายกลุ่มโปรตีนที่เป็นพิษ แต่สามารถนำกลับมาทำใหม่เพื่อกำจัดหยดไขมันออกไปได้
“การค้นพบของเราชี้ให้เห็นถึงความเชื่อมโยงระหว่างปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมของโรคอัลไซเมอร์กับการสะสมของหยดไขมันในระดับจุลภาค … ซึ่งอาจเป็นกลยุทธ์ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ได้” ทีมงานเขียนไว้ในรายงานของพวกเขา
ในขั้นตอนต่อไป พวกเขากำลังสำรวจว่าตัวแปร APOE2 ที่ป้องกันสามารถป้องกันการสะสมของหยดไขมันใน microglia ได้หรือไม่ และบางทีอาจช่วยรักษาความทรงจำและการรับรู้ของสมองได้ในที่สุด
- เนื้อหาที่ขับเคลื่อนด้วย SEO และการเผยแพร่ประชาสัมพันธ์ รับการขยายวันนี้
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai เพิ่มพลังให้กับตัวเอง เข้าถึงได้ที่นี่.
- เพลโตไอสตรีม. Web3 อัจฉริยะ ขยายความรู้ เข้าถึงได้ที่นี่.
- เพลโตESG. คาร์บอน, คลีนเทค, พลังงาน, สิ่งแวดล้อม แสงอาทิตย์, การจัดการของเสีย. เข้าถึงได้ที่นี่.
- เพลโตสุขภาพ เทคโนโลยีชีวภาพและข่าวกรองการทดลองทางคลินิก เข้าถึงได้ที่นี่.
- ที่มา: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/
