นักวิทยาศาสตร์สามารถลดระดับคอเลสเตอรอลในหนูได้ด้วยการฉีดเพียงครั้งเดียว การรักษากินเวลาอย่างน้อยครึ่งหนึ่งของชีวิต
ภาพอาจฟังดูเหมือนการตัดต่อยีน แต่ก็ไม่ใช่ มันกลับขึ้นอยู่กับ วิธีการที่กำลังมาแรงในการควบคุมกิจกรรมทางพันธุกรรม—โดยไม่ต้องเปลี่ยนตัวอักษร DNA โดยตรง เทคโนโลยีนี้เรียกว่า "การแก้ไขอีพิเจเนติก" โดยมีเป้าหมายไปที่กลไกระดับโมเลกุลที่เปิดหรือปิดยีน
แทนที่จะเขียนตัวอักษรทางพันธุกรรมใหม่ ซึ่งอาจทำให้เกิดการแลกเปลี่ยน DNA โดยไม่ได้ตั้งใจ การแก้ไขอีพิเจเนติกอาจมีความปลอดภัยมากกว่า เนื่องจากจะทำให้ลำดับ DNA ดั้งเดิมของเซลล์ไม่เสียหาย นักวิทยาศาสตร์มองมานานแล้วว่าวิธีนี้เป็นทางเลือกแทนการแก้ไขโดยใช้ CRISPR เพื่อควบคุมกิจกรรมทางพันธุกรรม แต่จนถึงขณะนี้ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำงานได้เฉพาะในเซลล์ที่ปลูกในจานเพาะเชื้อเท่านั้น
การศึกษาใหม่เผยแพร่ในสัปดาห์นี้ใน ธรรมชาติเป็นการพิสูจน์แนวคิดแรกว่ากลยุทธ์นี้ใช้ได้ผลภายในร่างกายด้วย เพียงฉีดอีพีเจเนติกส์เอดิเตอร์เข้าไปในกระแสเลือดเพียงครั้งเดียว ระดับคอเลสเตอรอลของหนูก็ลดลงอย่างรวดเร็ว และคงอยู่ในระดับต่ำได้เกือบหนึ่งปีโดยไม่มีผลข้างเคียงที่น่าสังเกต
คอเลสเตอรอลสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับโรคหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง และโรคหลอดเลือด ผู้คนนับล้านต้องพึ่งพายาทุกวันเพื่อรักษาระดับยา บ่อยครั้งเป็นเวลาหลายปีหรือหลายสิบปี ช็อตที่เรียบง่ายและยาวนานสามารถเปลี่ยนแปลงชีวิตได้
“ข้อดีคือเป็นการรักษาเพียงครั้งเดียว แทนที่จะต้องกินยาทุกวัน” ดร.แองเจโล ลอมบาร์โด ผู้เขียนการศึกษาจากสถาบันวิทยาศาสตร์ซาน ราฟฟาเอล บอก ธรรมชาติ.
นอกเหนือจากคอเลสเตอรอลแล้ว ผลลัพธ์ยังแสดงให้เห็นถึงศักยภาพของการแก้ไขอีพิเจเนติกส์ในฐานะเครื่องมือใหม่ที่ทรงพลังในการรับมือกับโรคต่างๆ มากมาย รวมถึงมะเร็งด้วย
ถึง ดร.เฮนเรียต โอจีน ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เดวิส ถือเป็น "จุดเริ่มต้นของยุคแห่งการหลีกหนีจากการตัด DNA" แต่ยังคงปิดบังยีนที่ก่อให้เกิดโรค ซึ่งปูทางไปสู่กลุ่มการรักษารูปแบบใหม่
ปรับระดับขึ้น
การตัดต่อยีนกำลังปฏิวัติวิทยาศาสตร์ชีวการแพทย์ โดยมี CRISPR-Cas9 เป็นผู้นำ ในช่วงไม่กี่เดือนที่ผ่านมา สหราชอาณาจักร และ สหรัฐอเมริกา ทั้งคู่ได้รับไฟเขียวสำหรับการบำบัดด้วยการแก้ไขยีนที่ใช้ CRISPR สำหรับโรคเคียวเซลล์ และ เบต้าธาลัสซีเมีย.
การรักษาเหล่านี้ทำงานโดยการแทนที่ยีนที่ผิดปกติด้วยยีนที่มีสุขภาพดี แม้ว่าวิธีนี้จะมีประสิทธิภาพ แต่ก็ต้องตัดผ่านสาย DNA ซึ่งอาจนำไปสู่การตัดส่วนที่ไม่คาดคิดในจีโนมได้ บางคนถึงกับเรียก CRISPR-Cas9 ว่าเป็น "การก่อกวนจีโนม"
การแก้ไขอีพิจีโนมจะหลีกเลี่ยงปัญหาเหล่านี้
เอพิเจเนติกส์มีความหมายตามตัวอักษรว่า "เหนือ" จีโนม คือกระบวนการที่เซลล์ควบคุมการแสดงออกของยีน นี่เป็นวิธีที่เซลล์สร้างอัตลักษณ์ที่แตกต่างกัน เช่น กลายเป็นเซลล์สมอง ตับ หรือหัวใจ ในระหว่างการพัฒนาระยะแรก แม้ว่าเซลล์ทั้งหมดจะมีพิมพ์เขียวทางพันธุกรรมที่เหมือนกันก็ตาม อีพิเจเนติกส์ยังเชื่อมโยงปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น อาหาร กับการแสดงออกของยีนด้วยการควบคุมการทำงานของยีนอย่างยืดหยุ่น
ทั้งหมดนี้อาศัย "แท็ก" ทางเคมีมากมายที่ทำเครื่องหมายยีนของเรา แต่ละแท็กมีหน้าที่เฉพาะ ตัวอย่างเช่น เมทิลเลชั่นจะปิดการทำงานของยีน เช่นเดียวกับกระดาษโน้ต แท็กสามารถเพิ่มหรือลบออกได้อย่างง่ายดายด้วยความช่วยเหลือของโปรตีนที่กำหนด โดยไม่ต้องเปลี่ยนลำดับ DNA ทำให้เป็นวิธีที่น่าสนใจในการจัดการกับการแสดงออกของยีน
น่าเสียดายที่ความยืดหยุ่นของอีพิจีโนมอาจเป็นความหายนะในการออกแบบการรักษาระยะยาว
เมื่อเซลล์แบ่งตัว เซลล์จะยึด DNA ทั้งหมดไว้ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงที่แก้ไขด้วย อย่างไรก็ตาม แท็กอีพิเจเนติกส์มักจะถูกกำจัดออกไป ทำให้เซลล์ใหม่สามารถเริ่มต้นด้วยกระดานชนวนที่สะอาด ไม่มีปัญหาในเซลล์ที่ปกติจะไม่แบ่งตัวเมื่อโตเต็มที่ เช่น เซลล์ประสาท แต่สำหรับเซลล์ที่มีการต่ออายุอย่างต่อเนื่อง เช่น เซลล์ตับ การแก้ไขอีพีเจเนติกส์อาจลดลงอย่างรวดเร็ว
นักวิจัยถกเถียงกันมานานแล้วว่าการแก้ไขอีพีเจเนติกส์มีความคงทนเพียงพอที่จะใช้เป็นยาได้หรือไม่ การศึกษาครั้งใหม่นี้มุ่งความสนใจไปที่ยีนที่แสดงออกอย่างมากในตับ
กระบวนการทำงาน
พบกับ PCSK9 ซึ่งเป็นโปรตีนที่ช่วยควบคุมไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL) หรือ “คอเลสเตอรอลชนิดไม่ดี” ยีนของมันอยู่ในกลุ่มเป้าเล็งในการลดคอเลสเตอรอลมานานแล้วในการศึกษาด้านเภสัชกรรมและการตัดต่อยีน ทำให้ยีนนี้เป็นเป้าหมายที่สมบูรณ์แบบสำหรับการควบคุมอีพีเจเนติกส์
“เป็นยีนที่รู้จักกันดีที่ต้องปิดการทำงานเพื่อลดระดับคอเลสเตอรอลในเลือด” กล่าวว่า ลอมบาร์โด.
เป้าหมายสุดท้ายคือการสังเคราะห์เมทิลเลตของยีนและทำให้ยีนเงียบลง ในตอนแรก ทีมงานหันไปหากลุ่มโมเลกุลของนักออกแบบที่เรียกว่าซิงค์ฟิงเกอร์โปรตีน ก่อนที่จะมีเครื่องมือที่ใช้ CRISPR เครื่องมือเหล่านี้เป็นเครื่องมือยอดนิยมในการจัดการกับกิจกรรมทางพันธุกรรม
โปรตีนซิงค์ฟิงเกอร์สามารถออกแบบให้เกี่ยวข้องกับลำดับทางพันธุกรรมโดยเฉพาะ เช่น บลัดฮาวด์ หลังจากคัดกรองความเป็นไปได้หลายอย่างแล้ว ทีมงานก็พบตัวเลือกที่มีประสิทธิภาพซึ่งมุ่งเป้าหมายไปที่ PCSK9 ในเซลล์ตับโดยเฉพาะ จากนั้นพวกเขาก็เชื่อมโยง "พาหะ" นี้กับชิ้นส่วนโปรตีนสามชิ้นที่ทำงานร่วมกันกับ methylate DNA
ชิ้นส่วนเหล่านี้ได้รับแรงบันดาลใจจากกลุ่มบรรณาธิการอีพีเจเนติกส์ตามธรรมชาติที่เกิดขึ้นในระหว่างการพัฒนาเอ็มบริโอในระยะแรก ร่องรอยของการติดเชื้อในอดีต จีโนมของเรามีลำดับไวรัสกระจายอยู่ทั่วทุกแห่ง และสืบทอดจากรุ่นสู่รุ่น เมทิลเลชั่นจะยับยั้ง "ขยะ" ทางพันธุกรรมของไวรัสนี้ โดยผลกระทบมักจะคงอยู่ไปตลอดชีวิต กล่าวอีกนัยหนึ่ง ธรรมชาติได้คิดค้นตัวแก้ไขอีพีเจเนติกส์ที่มีอายุการใช้งานยาวนานขึ้นมาแล้ว และทีมงานก็ใช้วิธีแก้ปัญหาอันชาญฉลาดของมัน
ในการส่งมอบบรรณาธิการ นักวิจัยได้เข้ารหัสลำดับโปรตีนให้เป็นลำดับ mRNA ของนักออกแบบเพียงตัวเดียว ซึ่งเซลล์สามารถใช้เพื่อสร้างสำเนาใหม่ของโปรตีน เช่น ในวัคซีน mRNA และห่อหุ้มไว้ในอนุภาคนาโนแบบกำหนดเอง เมื่อฉีดเข้าไปในหนู อนุภาคนาโนจะเข้าไปในตับและปล่อยน้ำหนักบรรทุกออกมา เซลล์ตับปรับอย่างรวดเร็วตามคำสั่งใหม่ และสร้างโปรตีนที่ปิดการแสดงออกของ PCSK9
ในเวลาเพียงสองเดือน ระดับโปรตีน PCSK9 ของหนูลดลง 75 เปอร์เซ็นต์ คอเลสเตอรอลของสัตว์ก็ลดลงอย่างรวดเร็วและคงอยู่ในระดับต่ำจนกระทั่งสิ้นสุดการศึกษาเกือบหนึ่งปีต่อมา ระยะเวลาจริงอาจนานกว่านี้มาก
กลยุทธ์นี้แตกต่างจากการแก้ไขยีนตรงที่ Lombardo อธิบาย บรรณาธิการอีพิเจเนติกส์ไม่ได้อยู่ภายในเซลล์ แต่ผลการรักษายังคงอยู่
ในการทดสอบความเครียด ทีมงานได้ทำการผ่าตัดทำให้เซลล์ตับแบ่งตัว นี่อาจทำให้การแก้ไขหายไปได้ แต่พวกเขาพบว่ามันกินเวลานานหลายชั่วอายุคน โดยบอกว่าเซลล์ที่ถูกแก้ไขนั้นก่อให้เกิด "ความทรงจำ" ที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้
ผลลัพธ์ที่ยั่งยืนเหล่านี้จะแปลไปสู่มนุษย์หรือไม่นั้นไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด เรามีอายุการใช้งานยาวนานกว่าเมื่อเทียบกับหนูและอาจต้องฉีดหลายครั้ง ลักษณะเฉพาะของเครื่องมือแก้ไขอีพีเจเนติกส์ยังจำเป็นต้องได้รับการปรับปรุงใหม่เพื่อปรับแต่งให้เหมาะกับยีนของมนุษย์ให้ดียิ่งขึ้น
ในขณะเดียวกัน ความพยายามอื่น ๆ ในการลดระดับคอเลสเตอรอลสูงโดยใช้การแก้ไขพื้นฐาน ซึ่งเป็นการตัดต่อยีนประเภทหนึ่ง ได้แสดงให้เห็นแล้วว่ามีแนวโน้มที่ดีในการทดลองทางคลินิกขนาดเล็ก
แต่การศึกษานี้ช่วยเพิ่มขอบเขตของบรรณาธิการ epigenetic ที่กำลังขยายตัว สตาร์ทอัพประมาณสิบรายกำลังมุ่งเน้นไปที่กลยุทธ์ในการพัฒนาวิธีการรักษาโรคต่างๆ กับหนึ่ง อยู่ในการทดลองทางคลินิกเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งที่ดื้อรั้นแล้ว
เท่าที่พวกเขารู้ นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่านี่เป็นครั้งแรกที่มีคนแสดงให้เห็นว่าวิธีการแบบฉีดครั้งเดียวสามารถนำไปสู่ผลกระทบทางอีพีเจเนติกส์ในสัตว์ที่มีชีวิตในระยะยาว Lombardo กล่าว “มันเปิดความเป็นไปได้ในการใช้แพลตฟอร์มในวงกว้างมากขึ้น”
เครดิตภาพ: Google DeepMind / Unsplash
- เนื้อหาที่ขับเคลื่อนด้วย SEO และการเผยแพร่ประชาสัมพันธ์ รับการขยายวันนี้
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai เพิ่มพลังให้กับตัวเอง เข้าถึงได้ที่นี่.
- เพลโตไอสตรีม. Web3 อัจฉริยะ ขยายความรู้ เข้าถึงได้ที่นี่.
- เพลโตESG. คาร์บอน, คลีนเทค, พลังงาน, สิ่งแวดล้อม แสงอาทิตย์, การจัดการของเสีย. เข้าถึงได้ที่นี่.
- เพลโตสุขภาพ เทคโนโลยีชีวภาพและข่าวกรองการทดลองทางคลินิก เข้าถึงได้ที่นี่.
- ที่มา: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/
