Celice CAR T, imenovane »živa zdravila«, so bioinženirsko ustvarjene iz pacientovih lastnih imunskih celic, da bi bile sposobnejše loviti in uničevati raka.

Zdravljenje se uspešno spopada s prej neozdravljivimi krvnimi raki. Šest terapij je že odobrila FDA. Več kot tisoč klinična preskušanja potekajo. Ti niso omejeni na raka – pokrivajo vrsto težkih zdravstvenih težav, kot so avtoimunske bolezni, bolezni srca in virusne okužbe, vključno z virusom HIV. Lahko celo upočasnijo biološke procese, ki prispevajo k staranju.

A CAR T ima Ahilovo peto.

Po vbrizganju v telo se celice pogosto počasi zmanjšajo. Ta proces, imenovan »izčrpanost«, sčasoma izniči terapevtski učinek in ima hude zdravstvene posledice. Po mnenju dr. Evana Webra z univerze v Pennsylvaniji več kot 50 odstotkov ljudi, ki se odzovejo na terapije CAR T, se sčasoma ponovijo. To je lahko tudi razlog, zakaj so se celice CAR T borile proti solidnim tumorjem v prsih, trebušni slinavki ali smrtonosni možganski rak.

Ta mesec sta dve ekipi našli potencialno rešitev – narediti celice CAR T bolj podobne matičnim celicam. Matične celice, znane po svojih regenerativnih sposobnostih, zlahka ponovno naselijo telo. Obe ekipi sta identificirali isto beljakovinsko »glavno stikalo«, da bi inženirske celice naredile podobne matičnim celicam.

Ena študija, ki ga je vodil Weber, je ugotovil, da je dodajanje proteina, imenovanega FOXO1, pospešilo metabolizem in zdravje v celicah CAR T pri miših. Druga študija iz ekipe iz Peter MacCallum Cancer Center v Avstraliji je ugotovil, da so celice, okrepljene s FOXO1, genetsko podobne imunskim izvornim celicam in so se bolje branile pred solidnimi tumorji.

Čeprav so še zgodnje, "te ugotovitve lahko pomagajo izboljšati zasnovo terapij s celicami CAR T in potencialno koristijo širšemu krogu bolnikov," je dejal Weber v sporočilu za javnost.

Spomnim se

Tukaj je opisano, kako običajno deluje zdravljenje s celicami CAR T.

Pristop se osredotoča na celice T, posebno vrsto imunske celice, ki naravno lovi in ​​odpravlja okužbe in raka v telesu. Sovražne celice so posejane s specifičnim naborom beljakovin, nekakšnim celičnim prstnim odtisom, ki ga celice T prepoznajo in se nanj oprimejo.

Tudi tumorji imajo edinstven podpis. Lahko pa so zahrbtni, pri čemer nekateri sčasoma razvijejo načine za izogibanje imunskemu nadzoru. Pri solidnih vrstah raka, na primer, lahko črpajo kemikalije, ki se borijo proti branilcem imunskih celic, kar raku omogoči rast in širjenje.

Celice CAR T so zasnovane tako, da premagajo te ovire.

Da bi jih naredili, zdravniki odstranijo celice T iz telesa in jih z genskim inženiringom oblikujejo tako, da proizvedejo prilagojene proteinske kljuke, ki ciljajo na določeno beljakovino na tumorske celice. Prenapolnjene celice T se nato gojijo v petrijevkah in transfundirajo nazaj v telo.

Na začetku je bil CAR T a zadnje zatočišče zdravljenje krvnega raka, zdaj pa je a terapija prve izbire. Vendar pa je bilo težko ohraniti ustvarjene celice v telesu. S časom, se celice prenehajo deliti in postanejo disfunkcionalne, kar lahko povzroči ponovitev raka.

Prevajalec

Za spopadanje s celično izčrpanostjo je Webrova ekipa našla navdih v samem telesu.

Naš imunski sistem ima celično knjigo, ki spremlja prejšnje okužbe. Celice, ki sestavljajo to knjigo, se imenujejo spominske celice T. So mogočna vojaška rezerva, del katere je podoben matičnim celicam. Ko imunski sistem zazna vsiljivca, ki ga je že videl – virus, bakterijo ali rakavo celico – se te rezervne celice hitro razmnožijo, da se obranijo pred napadom.

Celice CAR T običajno nimajo te sposobnosti. Znotraj več rakov sčasoma odmrejo, kar omogoči rakom, da se vrnejo. Zakaj?

Leta 2012 je dr. Crystal Mackall na univerzi Stanford odkrila več sprememb v izražanju genov, ki vodijo do izčrpanosti celic CAR T. V novi študiji je ekipa skupaj z Weberjem odkrila beljakovino FOXO1, ki bi lahko podaljšala učinke CAR T.

V enem testu je zdravilo, ki je zaviralo FOXO1, povzročilo, da celice CAR T hitro odpovejo in na koncu umrejo v petrijevkah. Brisanje genov, ki kodirajo FOXO1, je tudi oviralo celice in povečalo znake izčrpanosti CAR T. Ko so jih infundirali mišim z levkemijo, celice CAR T brez FOXO1 niso mogle zdraviti raka. Nasprotno pa so povečane ravni FOXO1 pomagale celicam, da so se zlahka ubranile.

Z analizo genov, povezanih s FOXO1, je skupina ugotovila, da so večinoma povezani s spominom imunskih celic. Verjetno je, da dodajanje gena, ki kodira FOXO1, celicam CAR T spodbuja stabilen spomin za celice, tako da lahko zlahka prepoznajo potencialno škodo - naj bo to rak ali patogen - dolgo po začetni okužbi.

Pri zdravljenju miši z levkemijo je en sam odmerek celic, povečanih s FOXO1, zmanjšal rast raka in povečal preživetje do petkrat v primerjavi s standardno terapijo CAR T. Izboljšano zdravljenje je obravnavalo tudi vrsto kostnega raka pri miših, ki ga je pogosto težko zdraviti brez operacije in kemoterapije.

Imunska povezava

Medtem se je avstralska ekipa posvetila tudi FOXO1. Pod vodstvom dr. Junyun Lai, Paul Beavis in Phillip Darcy, je ekipa iskala beljakovinske kandidate za izboljšanje dolgoživosti CAR T.

Ideja je bila, da tako kot njihovi naravni dvojniki tudi spremenjene celice CAR T potrebujejo zdrav metabolizem, da uspevajo in se delijo.

Začeli so z analizo beljakovine, za katero je bilo prej dokazano, da krepi presnovo CAR T, kar potencialno zmanjšuje možnosti izčrpanosti. Kartiranje epigenoma in transkriptoma v celicah CAR T – oba nam povesta, kako se izražajo geni – so odkrili tudi FOXO1, ki uravnava dolgoživost celic CAR T.

Kot dokaz koncepta je ekipa povzročila izčrpanost v inženirskih celicah tako, da je vse bolj omejevala njihovo sposobnost delitve.

Pri miših z rakom so celice, napolnjene s FOXO1, trajale več mesecev dlje kot tiste, ki niso bile okrepljene. Delovanje jeter in ledvic teh živali je ostalo normalno in med zdravljenjem niso izgubili teže, kar je pokazatelj splošnega zdravja. Spodbujanje FOXO1 je spremenilo tudi način izražanja genov v celicah – videti so bili mlajši, kot da bi bili v stanju, podobnem matičnim celicam.

Novi recept je deloval tudi v celicah T, ki jih je darovalo šest oseb z rakom, ki so bili podvrženi standardni terapiji CAR T. Dodajanje odmerka FOXO1 tem celicam je povečalo njihov metabolizem.

V teku je več kliničnih preskušanj CAR T. Toda "učinki takih celic so prehodni in ne zagotavljajo dolgoročne zaščite pred izčrpanostjo," so zapisali Darcy in ekipa. Z drugimi besedami, vzdržljivost je ključna za celice CAR T, da izkoristijo svoj polni potencial.

Pospeševanje FOXO1 ponuja način – čeprav morda ni edini način.

"S preučevanjem dejavnikov, ki poganjajo spomin v celicah T, kot je FOXO1, lahko izboljšamo naše razumevanje, zakaj celice CAR T vztrajajo in delujejo bolj učinkovito pri nekaterih bolnikih v primerjavi z drugimi," je dejal Weber.

Kreditno slike: Gerardo Sotillo, Stanford Medicine

• Distribucija vsebine in PR s pomočjo SEO. Okrepite se še danes.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Opolnomočite se. Dostopite tukaj.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Razširjeno znanje. Dostopite tukaj.
• PlatoESG. Ogljik, CleanTech, Energija, Okolje, sončna energija, Ravnanje z odpadki. Dostopite tukaj.
• PlatoHealth. Obveščanje o biotehnologiji in kliničnih preskušanjih. Dostopite tukaj.
• vir: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/