Сначала это часто незаметно. Потерянный телефон. Забытое слово. Пропущенная встреча. К тому времени, как человек приходит в кабинет врача, беспокоясь о признаках забывчивости или нарушения когнитивных функций, изменения в его мозгу уже давно происходят — изменения, которые мы еще не знаем, как остановить или обратить вспять. Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенная форма деменции, неизлечима.

«Вы мало что можете сделать. Эффективных методов лечения нет. Лекарства нет», — сказал Риддхи Патира, поведенческий невролог из Пенсильвании, специализирующийся на нейродегенеративных заболеваниях.

Не так должна была развиваться история.

Три десятилетия назад ученые думали, что разгадали медицинскую тайну причин болезни Альцгеймера с помощью идеи, известной как гипотеза амилоидного каскада. Он обвинил белок, называемый бета-амилоидом, в формировании липких токсичных бляшек между нейронами, их уничтожении и запуске ряда событий, которые заставляют мозг чахнуть.

Гипотеза амилоидного каскада была простой и «соблазнительно убедительной». Скотт Смолл, директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера в Колумбийском университете. И идея нацеливания лекарств на амилоидные бляшки, чтобы остановить или предотвратить прогрессирование болезни, стала бурной.

Десятилетия работы и миллиарды долларов пошли на финансирование клинических испытаний десятков лекарственных соединений, нацеленных на амилоидные бляшки. Тем не менее, почти ни одно из испытаний не показало значимой пользы для пациентов с этим заболеванием.

То есть до сентября, когда фармацевтические гиганты Biogen и Eisai объявило что в клиническом испытании фазы 3 у пациентов, принимавших антиамилоидный препарат леканемаб, наблюдалось снижение когнитивного здоровья на 27% меньше, чем у пациентов, принимавших плацебо. На прошлой неделе компании обнародовали данные, которые сейчас публикуются в New England Journal медицины, возбужденной публике на встрече в Сан-Франциско.

Поскольку болезнь Альцгеймера прогрессирует в течение 25 лет, есть надежда, что леканемаб, назначенный людям с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, замедлит это прогрессирование. Пол Айсен, профессор неврологии Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии. Продлевая более легкие стадии болезни, препарат может дать людям больше лет независимости и больше времени для управления своими финансами, прежде чем его помещают в лечебное учреждение. «Для меня это действительно важно, — сказал он.

Некоторые менее надеются, что результаты покажут какую-либо значимую разницу. «Это ничем не отличается от того, что мы видели в предыдущих испытаниях», — сказала Патира.

«Клинически важной разницы, вероятно, нет», — сказал Эрика Ларсона, профессор медицины Вашингтонского университета. По шкале, которую компании использовали для проверки эффективности — рассчитанной на основе интервью с пациентами и их опекунами об их памяти, суждениях и других когнитивных функциях — их результаты были статистически значимыми, но скромными. По словам Ларсона, статистическая значимость, которая означает, что результаты, вероятно, не были случайными, не всегда приравнивается к клинической значимости. Например, разница в скорости снижения может быть незаметна для лиц, осуществляющих уход.

Более того, сообщения об отеке головного мозга у некоторых участников и двух смертельных случаях, которые компании отрицают из-за препарата, вызвали у некоторых беспокойство по поводу безопасности препарата. Но медицина для лечения болезни Альцгеймера — это область, которая больше привыкла к разочарованию, чем к успеху, и даже заявление компании «Рош» о том, что второй долгожданный препарат, гантенерумаб, не прошел 3-ю фазу клинических испытаний, не уменьшило ажиотажа по поводу новостей о леканемабе.

Означают ли эти результаты, что гипотеза амилоидного каскада верна?

Не обязательно. Некоторым исследователям это действительно говорит о том, что при большем количестве уговоров нацеливание на амилоид все же может привести к эффективным терапевтическим средствам. «Я в восторге, — сказал Руди Танзи, следователь Массачусетской больницы общего профиля. Леканемаб не предлагает «звездного эффекта», признал он, но это «доказательство концепции», которое потенциально может привести к более эффективным лекарствам или большей эффективности, если принимать их раньше.

Однако многих исследователей это не убеждает. По их мнению, небольшие или отсутствующие размеры эффекта в этих и более ранних исследованиях предполагают, что амилоидные бляшки не являются причиной заболевания. Амилоид — это «скорее дым, а не огонь… который продолжает бушевать внутри нейронов», — сказал Смолл.

Не мертв, но недостаточен

Слабые эффекты леканемаба не удивили и не впечатлили Ральф Никсон, директор по исследованиям в Центре исследований деменции Института психиатрических исследований Натана С. Клайна в Нью-Йорке. «Если вашей целью было достичь этой точки, чтобы заявить о победе над этой гипотезой, то вы используете самую низкую возможную планку, о которой я могу думать», — сказал он.

Никсон работал в окопах исследований болезни Альцгеймера с самых первых дней существования гипотезы амилоидного каскада. Но он был лидером в изучении альтернативной модели того, что вызывает деменцию болезни — одной из многих других возможных моделей, которые, по мнению многих исследователей, в значительной степени игнорировались в пользу амилоидного объяснения, несмотря на отсутствие полезных результатов.

Поток недавних открытий прояснил, что другие механизмы могут быть не менее важными, чем амилоидный каскад, в качестве причин болезни Альцгеймера. Сказать, что амилоидная гипотеза мертва, было бы преувеличением. Дональд Уивер, содиректор Института мозга Крембиля в Торонто, но «я бы сказал, что амилоидная гипотеза недостаточна».

Появляющиеся новые модели болезни более сложны, чем амилоидное объяснение, и, поскольку они все еще формируются, пока не ясно, как некоторые из них могут в конечном итоге воплотиться в терапии. Но поскольку они сосредоточены на фундаментальных механизмах, влияющих на здоровье клеток, то, что они узнают о них, может когда-нибудь окупиться в новых методах лечения широкого спектра медицинских проблем, включая, возможно, некоторые ключевые эффекты старения.

Многие в этой области, включая тех, кто до сих пор поддерживает гипотезу амилоидного каскада, согласны с тем, что в складках мозга происходит более сложная история. В то время как эти альтернативные идеи когда-то замалчивались и отбрасывались под ковер, теперь внимание к этой области расширилось.

На стене кабинета Никсона висит набор фотографий, сделанных под микроскопом в рамке, изображений мозга пациента с болезнью Альцгеймера, сделанных почти 30 лет назад в его лаборатории. Никсон указывает на большое фиолетовое пятно на фотографиях.

«Мы видели то же самое, что видели недавно… еще в 1990-х», — сказал Никсон. Но из-за предвзятого отношения к амилоидным бляшкам он и его коллеги не могли распознать бляшки такими, какими они были на самом деле. Даже если бы они это сделали и если бы рассказали кому-нибудь, «тогда нас бы выгнали из поля», — сказал он. «Я смог выжить достаточно долго, чтобы теперь люди поверили».

Подозрительные таблички

Ученые, изучающие болезнь Альцгеймера, часто привносят глубокую страсть в свою работу не только потому, что она направлена ​​на решение серьезного бремени для здоровья, но и потому, что она часто затрагивает самые важные вопросы. Это, безусловно, так для Кайл Травальини, исследователь болезни Альцгеймера в Алленовском институте изучения мозга в Сиэтле.

Жарким августовским днем ​​2011 года, когда Травальини учился на первом курсе Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, он пригласил своих бабушку и дедушку в гости в колледж. В детстве он провел много счастливых часов, гуляя со своей бабушкой в ​​Японском саду дружбы в Сан-Диего, поэтому казалось правильным, что они должны вместе совершить поездку по кампусу Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Он и его дедушка и бабушка прогуливались между гигантскими соснами университета и его обширными открытыми площадями. Они всматривались в красивые кирпично-черепичные фасады зданий, построенных в романском стиле. Его сияющие бабушка и дедушка расспрашивали его обо всем, что они проходили. — Что это за здание? — спрашивала его бабушка.

Затем она поворачивалась лицом к тому же зданию и спрашивала снова. И опять.

«Этот тур был, когда я впервые начал замечать… что-то действительно не так», — сказал Травальини. В последующие годы его бабушка часто винила в своей забывчивости усталость. «Я не думаю, что она когда-либо действительно хотела, чтобы мы это увидели», — сказал он. «Это было много маскировки». В конце концов, у его бабушки была диагностирована болезнь Альцгеймера, как и у ее матери и десятков миллионов других людей по всему миру.

По словам Патиры, его дед изначально сопротивлялся мысли о том, что у нее болезнь Альцгеймера, как это часто бывает у супругов пациентов. По словам Травальини, это отрицание в конечном итоге превратилось в разочарование из-за того, что они ничего не могли сделать.

Старость не гарантирует развития болезни Альцгеймера, но это самый большой фактор риска. И по мере того, как средняя продолжительность жизни в мире увеличивается, болезнь Альцгеймера продолжает оставаться основным бременем для общественного здравоохранения и одной из величайших неразгаданных тайн современной медицины.

Начавшись с нарушения памяти и снижения когнитивных функций, болезнь в конечном итоге влияет на поведение, речь, ориентацию и даже способность человека двигаться. Поскольку мозг живого человека сложен и эксперименты с ним практически невозможны, ученым часто приходится полагаться на модели болезни на грызунах, которые не всегда применимы к людям. Более того, пациенты с болезнью Альцгеймера часто одновременно имеют другие типы деменции, что затрудняет понимание того, что именно происходит в мозгу.

Хотя мы до сих пор не знаем, что вызывает болезнь Альцгеймера, наши знания об этом заболевании резко возросли с 1898 года, когда Эмиль Редлих, врач Второй психиатрической клиники Венского университета, впервые использовал слово «бляшки» для описания того, что он видел в мозгу двух пациентов с диагнозом «старческое слабоумие». В 1907 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер описал наличие бляшек, сплетений и атрофий, визуализированных методом окрашивания серебром, в мозгу Огюст Детер, женщины, умершей в возрасте 55 лет от «старческого слабоумия». В том же году чешский психиатр Оскар Фишер сообщил о 12 случаях бляшек, которые он назвал «друзами» по немецкому слову, обозначающему полость в скале, внутренняя часть которой выстлана кристаллами.

К 1912 году Фишер выявил десятки больных деменцией с бляшками и описал их случаи с беспрецедентными подробностями. Тем не менее, Эмиль Крепелин, основатель современной психиатрии и руководитель психиатрической клиники в Мюнхене, Германия, постановил назвать это состояние «болезнью Альцгеймера». Фишер и его вклад были утеряны на десятилетия после того, как он был арестован гестапо в 1941 году и доставлен в нацистскую политическую тюрьму, где и умер.

В течение следующих нескольких десятилетий поступало больше знаний об этой болезни, но она оставалась нишевой областью интересов. Ларсон вспоминает, что, когда он был студентом-медиком в 1970-х годах, исследователи все еще в основном игнорировали болезнь Альцгеймера, как и старение в целом. Принято считать, что когда вы стареете, вы перестаете что-то запоминать.

«Лечение» этих состояний старости может быть мучительным. «Людей привязывали к стульям и давали лекарства, от которых им становилось только хуже», — сказал Ларсон. Все думали, что деменция — это просто следствие старения.

Однако все изменилось в 1980-х годах, когда в серии статей был сделан важный вывод о том, что мозг пожилых пациентов с деменцией и мозг более молодых пациентов с пресенильной деменцией выглядят одинаково. Врачи и исследователи поняли, что деменция может быть не просто следствием старости, а дискретным и потенциально излечимым заболеванием. Затем внимание начало приливаться. «Область просто трещит по швам уже несколько десятилетий», — сказал Ларсон.

Поначалу существовало множество расплывчатых, не поддающихся проверке теорий о том, что может быть причиной болезни Альцгеймера, начиная от вирусов и воздействия алюминия и заканчивая туманной идеей под названием «ускоренное старение». Поворотный момент наступил в 1984 году, когда Джордж Гленнер и Кейн Вонг из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что бляшки при болезни Альцгеймера и бляшки в мозгу людей с синдромом Дауна (трисомия 21 хромосомного расстройства) состоят из тот же бета-амилоидный белок. Образование амилоидных бляшек при синдроме Дауна обусловлено генетически, так может ли это означать, что то же самое верно и для болезни Альцгеймера?

Откуда появился этот бета-амилоид, было неясно. Возможно, он был высвобожден самими нейронами, а может быть, он пришел откуда-то еще из тела и проник в мозг через кровь. Но внезапно у исследователей появился вероятный подозреваемый, которого можно обвинить в последовавшей за этим нейродегенерации.

Статья Гленнера и Вонга привлекла внимание к идее, что амилоид может быть основной причиной болезни Альцгеймера. Но потребовалось оригинальное генетическое открытие Джон Хардилаборатории в Медицинской школе больницы Святой Марии в Лондоне, чтобы электрифицировать исследовательское сообщество.

Проклятие семьи 23

Это началось однажды ночью в 1987 году, когда Харди просматривал стопку писем на своем столе. Поскольку он пытался обнаружить генетические мутации, которые могут привести к болезни Альцгеймера, он и его команда разместили объявление в информационном бюллетене Общества болезни Альцгеймера, обращаясь за помощью к семьям, в которых болезнь развилась у нескольких человек. Письма пришли в ответ. Харди начал читать с вершины стека, но первое письмо, которое получила команда — то, которое изменило все, — оказалось внизу.

«Я… думаю, что моя семья может быть полезна», — гласило письмо Кэрол Дженнингс, школьной учительницы из Ноттингема. У отца Дженнингс и у нескольких ее тетей и дядей была диагностирована болезнь Альцгеймера в середине 50-х годов. Исследователи отправили медсестру для сбора образцов крови у Дженнингс и ее родственников, которых Харди назвал анонимно в своей работе «Семья 23» (поскольку письмо Дженнингса было 23-м, которое он прочитал). В течение следующих нескольких лет они секвенировали гены семьи в поисках общей мутации, которая могла бы стать розеттским камнем для понимания состояния.

20 ноября 1990 года Харди и его товарищи по команде стояли в офисе своей лаборатории, слушая своего коллегу. Мари-Кристин Шартье-Харлен опишите последние результаты ее генетического секвенирования. «Как только она обнаружила мутацию, мы поняли, что это значит», — сказал Харди. У семьи Дженнингса была мутация в гене белка-предшественника амилоида (APP), который исследователи впервые выделили всего за несколько лет до этого. Как следует из названия, АРР представляет собой молекулу, которую ферменты расщепляют с образованием бета-амилоида; мутация вызвала перепроизводство амилоида.

Харди поспешил домой в тот день, и он помнит, как сказал своей жене, которая кормила грудью их первого ребенка, слушая его новости, что то, что они только что нашли, «изменит нашу жизнь».

Несколько месяцев спустя, ближе к Рождеству, Харди и его команда организовали конференцию в гериатрической клинике больницы в Ноттингеме, чтобы представить свои выводы Дженнингс и ее семье. Харди вспоминает, что была одна сестра, которая все время говорила: «Слава богу, меня не заметили». Но после того, как он провел с ней немного времени, Харди стало очевидно, что это не так; все остальные в семье уже знали, что она тоже больна.

По словам Харди, семья Дженнингса была умеренно религиозной. Они продолжали говорить, что, возможно, их выбрали для помощи в исследованиях. Они были огорчены, но гордились тем, что они внесли — как и должно быть, сказал Харди.

В феврале следующего года Харди и его команда опубликовал свои результаты in природа, цепляясь в мире за APP Мутация и ее значение. Форма болезни Альцгеймера, которой страдает семья Дженнингс, встречается редко и затрагивает всего около 600 семей по всему миру. Люди, родители которых являются носителями мутации, имеют 50-процентный шанс унаследовать ее и развить заболевание — если они это сделают, почти наверняка они разовьют его до 65 лет.

Никто не знал, насколько далеко может заходить сходство между болезнью Альцгеймера, унаследованной Дженнингсом, и гораздо более распространенной формой с поздним началом, которая обычно возникает после 65 лет. Тем не менее, открытие было наводящим на размышления.

В следующем году за длинные выходные Харди и его коллега Джеральд Хиггинс напечатали знаковая перспектива который впервые использовал термин «гипотеза амилоидного каскада». «Я написал, как мне казалось, простую статью, в которой в основном говорилось, что если амилоид вызывает заболевание в данном случае, возможно, амилоид является причиной во всех случаях», — сказал Харди. «Я только что напечатал его, отправил Наука и они взяли его без каких-либо изменений». Он не предвидел, насколько популярной она станет: сейчас ее процитировали более 10,000 XNUMX раз. Это и более ранний обзор, опубликованный Деннис Селкоу, исследователь из Гарвардской медицинской школы и Бригама и женской больницы в Бостоне, стали основополагающими документами для новой гипотезы амилоидного каскада.

Оглядываясь назад на те первые дни, «я думал, что антиамилоидная терапия будет чем-то вроде волшебной пули», — сказал Харди. «Конечно, сейчас я так не думаю. Я не думаю, что кто-то так думает».

Дырявые мешки с кислотой

Вскоре исследователи начали стекаться к красоте и простоте гипотезы амилоидного каскада, и начала появляться коллективная цель нацеливания на бляшки и избавления от них в качестве средства от болезни Альцгеймера.

В начале 1990-х поле стало «монолитным в своем мышлении», сказал Никсон. Но он и некоторые другие не были убеждены. Идея о том, что амилоид убивает нейроны только после того, как он был секретирован и образовывал отложения между клетками, имела для него меньше смысла, чем возможность того, что амилоид накапливается внутри нейронов и убивает их до того, как он высвобождается.

Никсон следовал за нитью другой теории в Гарвардской медицинской школе. В то время в Гарварде был один из первых банков мозгов в стране. Когда кто-то умирал и жертвовал свой мозг науке, его разрезали на кусочки и замораживали при температуре минус 80 градусов по Цельсию для последующего исследования. «Это была грандиозная операция», — сказал Никсон, и она сделала Гарвард центром исследований болезни Альцгеймера.

Однажды Никсон включил микроскоп и направил его на срез мозга, окрашенный антителами против определенных ферментов. В свете микроскопа он увидел, что антитела накапливаются на бляшках вне клеток. Это было чрезвычайно удивительно: рассматриваемые ферменты обычно обнаруживались только в органеллах, называемых лизосомами. «Это навело нас на мысль, что лизосома была ненормальной и выделяла эти ферменты», — сказал Никсон.

Бельгийский биохимик. Кристиан де Дюв, открывшие лизосомы в 1950-х годах, иногда называли их «мешками для самоубийц», потому что они играют важную роль в жизненно важном (но в то время малоизученном) процессе, называемом аутофагией («самопоеданием»). Лизосомы — это мембранные везикулы, содержащие кислую суспензию ферментов, которые расщепляют устаревшие молекулы, органеллы и все остальное, в чем клетка больше не нуждается, включая потенциально вредные неправильно свернутые белки и патогены. Аутофагия — важный процесс, но особенно важный для нейронов, потому что, в отличие от почти всех других клеток в организме, зрелые нейроны не делятся и не заменяют себя. Они должны быть в состоянии выжить на всю жизнь.

Были ли части соседних нейронов дегенеративными и выделяли ферменты? Нейроны полностью развалились? Что бы ни происходило, это намекало на то, что бляшки были не просто продуктом амилоида, накапливающегося в пространстве между нейронами и убивающего их. Что-то могло пойти не так внутри самих нейронов, может быть, даже до образования бляшек.

Но Селко и другие коллеги из Гарварда не разделяли энтузиазма Никсона по поводу лизосомальных открытий. Они не были враждебны этой идее, и все они остались коллегиальными. Никсон даже входил в комитет по тезисам Танзи, назвавшего APP ген и был одним из первых, кто его изолировал, а также стал ярым сторонником гипотезы амилоидного каскада.

«Все эти люди были друзьями. … У нас просто были разные взгляды», — сказал Никсон. Он вспоминает, что они поздравляли с хорошо проделанной работой, но с оттенком, по его словам, «лично мы не думаем, что это имеет такое же отношение к болезни Альцгеймера, как история с бета-амилоидом». И нам, откровенно говоря, все равно».

Альтернативы запрещены

Никсон вряд ли был единственным, кто вынашивал альтернативы гипотезе амилоидного каскада. Некоторые исследователи считали, что ответ может заключаться в тау-клубках — аномальных связках белков внутри нейронов, которые также являются отличительными чертами болезни Альцгеймера и еще более тесно связаны с когнитивными симптомами, чем амилоидные бляшки. Другие считали, что чрезмерная или неуместная иммунная активность может вызывать воспаление и повреждение нежной нервной ткани. Третьи начали подозревать дисфункцию в метаболизме холестерина или в митохондриях, питающих нейроны.

Но, несмотря на ряд альтернативных теорий, к концу 1990-х годов гипотеза амилоидного каскада стала любимицей биомедицинских исследований. Финансовые агентства и фармацевтические компании начали вкладывать миллиарды в разработку антиамилоидных препаратов и клинические испытания. По крайней мере, с точки зрения относительного финансирования, альтернативы были заметены под ковер.

Стоит подумать, почему. Хотя основные элементы амилоидной гипотезы все еще оставались зашифрованными, например, откуда взялся амилоид и как он убивает нейроны, идея была в некотором роде великолепно специфичной. Он указывал на молекулу; он указывал на ген; это указывало на стратегию: избавиться от этих бляшек, чтобы остановить болезнь. Каждому, кто отчаянно пытался покончить с болезнью Альцгеймера, он по крайней мере предложил план действий.

Напротив, другие теории все еще были относительно бесформенными (в немалой степени потому, что им не уделялось должного внимания). Столкнувшись с выбором между поиском лекарств, основанных на амилоиде, или поиском туманного чего-то большего, чем амилоид, медицинские и фармацевтические сообщества сделали, казалось бы, рациональный выбор.

«Произошло своего рода дарвиновское соревнование идей о том, какие из них будут проверены, — сказал Харди, — и победила амилоидная гипотеза».

В период с 2002 по 2012 год 48% разрабатываемых лекарств от болезни Альцгеймера и 65.6% клинических испытаний были сосредоточены на бета-амилоиде. Лишь 9% препаратов были нацелены на тау-клубки, единственные мишени, кроме амилоида, которые считались потенциальными причинами заболевания. Все остальные кандидаты в лекарства были направлены на защиту нейронов от дегенерации, чтобы смягчить последствия болезни после ее начала. Альтернативы гипотезе амилоидного каскада почти не было.

Если бы только амилоид-ориентированные препараты работали.

Наркотики и несбывшиеся надежды

Вскоре появились разочаровывающие результаты испытаний лекарств и экспериментальных проверок амилоидной гипотезы. В 1999 году фармацевтическая компания Elan создала вакцину, предназначенную для обучения иммунной системы атаковать амилоидный белок. Однако компания прекратила испытания в 2002 году, потому что у некоторых пациентов, получавших вакцину, развилось опасное воспаление головного мозга.

В последующие годы несколько компаний протестировали действие синтетических антител против амилоида и обнаружили, что они не вызывают изменений в когнитивных функциях пациентов с болезнью Альцгеймера, получающих их. Другие испытания лекарств были нацелены на ферменты, отщепляющие бета-амилоид от исходного белка АРР, а некоторые пытались очистить мозг пациентов от существующих бляшек. Ни один из них не сработал так, как ожидалось.

К 2017 году 146 лекарств-кандидатов для лечения болезни Альцгеймера были признаны безуспешными. Были одобрены только четыре препарата, и они лечили симптомы болезни, а не лежащую в ее основе патологию. Результаты были настолько разочаровывающими, что в 2018 году Pfizer отказалась от исследования болезни Альцгеймера.

2021 обзоре в котором сравнивались результаты 14 крупных исследований, подтверждалось, что снижение количества внеклеточного амилоида не приводит к значительному улучшению когнитивных функций. Были также неудачи в испытаниях, которые были сосредоточены на мишенях, отличных от амилоида, таких как воспаление и холестерин, хотя было гораздо меньше испытаний для этих альтернатив, и, следовательно, гораздо меньше неудач.

«Это было так уныло», — сказал Джессика Янг, доцент Вашингтонского университета. Когда она училась в школе, сначала изучая клеточную биологию, затем нейробиологию и, наконец, конкретно исследования болезни Альцгеймера, она наблюдала за неудачными клиническими испытаниями. По ее словам, это «разочаровывало молодых ученых, которые действительно хотели изменить ситуацию». «Например, как мы преодолеем это? Это не работает."

Однако было одно краткое светлое пятно. В 2016 году раннее испытание адуканумаба, препарата, разработанного Biogen, показало перспективность уменьшения амилоидных бляшек и замедления снижения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера, считают авторы. сообщили в природа.

Но в 2019 году Biogen закрыла третью фазу клинических испытаний, заявив, что адуканумаб не работает. В следующем году, после повторного анализа данных и заключения о том, что адуканумаб все-таки работал в одном из испытаний — скромно, у подгруппы пациентов — Biogen запросила одобрение препарата у Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

FDA одобрило адуканумаб в 2021 году вопреки возражениям его научных консультантов, которые утверждали, что его преимущества кажутся слишком незначительными, чтобы перевешивать риски. Даже несколько исследователей, верных амилоидной гипотезе, пришли в ярость от этого решения. Medicare решила не покрывать стоимость препарата, поэтому единственные люди, принимающие адуканумаб, проходят клинические испытания или могут заплатить за него из своего кармана. После трех десятилетий глобальных исследований, в основном сосредоточенных на амилоидной гипотезе, адуканумаб является единственным одобренным препаратом, который нацелен на лежащую в основе нейробиологию для замедления прогрессирования заболевания.

«У вас может быть самая красивая гипотеза, но если она не дает терапевтической эффективности, то она ничего не стоит», — сказал Никсон.

«Еще один эксперимент»

Конечно, неудачи клинических испытаний не обязательно означают, что наука, на которой они основаны, неверна. На самом деле, сторонники амилоидной гипотезы часто утверждали, что многие попытки лечения могли потерпеть неудачу, потому что пациенты, включенные в испытания, не получали антиамилоидные препараты на достаточно раннем этапе прогрессирования заболевания.

Проблема с этой защитой заключается в том, что, поскольку никто точно не знает, что вызывает болезнь Альцгеймера, невозможно узнать, насколько ранними должны быть вмешательства. Факторы риска могут возникнуть, когда вам 50 лет или когда вам 15 лет. Если они возникают очень рано в жизни, являются ли они окончательными причинами состояния, которое возникает спустя десятилетия? И насколько полезным может быть потенциальное лечение, если его нужно назначать так рано?

«Амилоидная гипотеза эволюционировала с течением времени, так что каждый раз, когда появляется новый набор данных, ставящих под сомнение какой-то ее аспект, она трансформируется в другую гипотезу», — сказал Никсон. Но фундаментальная предпосылка, что внеклеточные амилоидные бляшки являются триггером для всех других патологий, осталась прежней.

Смоллу, исследователю, который работает над альтернативными теориями, несколько сторонников амилоидного каскада, которые продолжают ждать обнадеживающих результатов, «превратились из беспристрастных ученых в немного более идеологизированных и религиозных», — сказал он. «Они находятся в этом самореализующемся мире всегда «еще один эксперимент». Это не имеет научного смысла».

Более того, Смолл отмечает, что в то время как испытания лекарств зашли в тупик, новые научные открытия также протыкали дыры в фундаментальной гипотезе. Нейровизуализационные исследования, например, подтвердили предыдущие выводы вскрытия о том, что некоторые люди, умершие с обширными отложениями амилоида в головном мозге, никогда не страдали слабоумием или другими когнитивными проблемами.

Неудачи также придают большее значение «анатомическому несоответствию», которое обнаружила болезнь Альцгеймера. отметил, более ста лет назад: две области мозга, где начинается нервная патология болезни Альцгеймера — гиппокамп и близлежащая энторинальная кора — обычно демонстрируют наименьшее накопление амилоидных бляшек. Вместо этого амилоидные бляшки сначала откладываются в лобной коре, которая вовлекается на более поздних стадиях заболевания и не показывает большой гибели клеток, сказал Смолл. Десятилетия могут пройти между первым появлением отложений амилоида и тау и гибелью нейронов и снижением когнитивных функций, наблюдаемых при этом заболевании, что поднимает вопросы о причинно-следственной связи между ними.

Гипотеза получила еще один удар в июле прошлого года, когда бомбическая статья in Наука показал, что данные во влиятельных 2006 природа бумаги связь амилоидных бляшек с когнитивными симптомами болезни Альцгеймера могла быть сфабрикована. Связь, заявленная в статье, убедила многих исследователей в то время продолжать развивать амилоидные теории. По словам Патира, для многих из них новое разоблачение создало «большую вмятину» в теории амилоида.

Айзен признает, что наука должна побуждать исследователей использовать разные подходы. «Но, конечно, в академической медицине и в коммерческой науке от результата зависит многое», — сказал он. «Карьера зависит от ответа».

И многое зависело от амилоидной гипотезы. В среднем на разработку одного лекарства от болезни Альцгеймера уходит более десяти лет и 5.7 миллиарда долларов. «Фармацевтические компании не стесняются говорить, что они вложили в это много миллиардов долларов, — сказал Никсон.

Возможно, из-за этих тяжелых обязательств и того, что амилоидная гипотеза была почти закрыта для общественного внимания, некоторые исследователи столкнулись с давлением, чтобы принять ее даже после того, как ее неудачный послужной список стал очевиден.

Когда Травальини был аспирантом первого курса Стэнфордского университета в 2015 году, его привлекли исследования болезни Альцгеймера в качестве темы для его докторской диссертации. Это казалось естественным выбором: у его бабушки официально диагностировали болезнь, и он уже провел десятки часов, просматривая медицинскую литературу в поисках информации, которая могла бы ей помочь. Он обратился за советом к двум профессорам, которые вели курс клеточной биологии, который он посещал.

«Они сказали: «Даже не сосредотачивайте на этом свой классный проект», — сказал Травальини. Они заверили его, что болезнь Альцгеймера в основном уже решена. «Это будет амилоид», — вспоминает он их слова. «В ближайшие два-три года появятся антиамилоидные препараты. Не беспокойся об этом».

Затем Травальини обратился к третьему профессору, который также посоветовал ему держаться подальше от болезни Альцгеймера не потому, что ее можно было решить, а потому, что «это слишком сложно». Вместо этого, по словам профессора, займитесь болезнью Паркинсона: ученые гораздо лучше разбираются в этой болезни, и это гораздо более простая проблема.

Травальини отложил свои планы по работе над болезнью Альцгеймера и вместо этого написал диссертацию по картированию легких.

Исследователи, которые уже были привержены неамилоидным подходам к болезни Альцгеймера, говорят, что столкнулись с большим сопротивлением. Было много людей, которые «страдали от ига амилоидных людей», — сказал Смолл. Они не могли получить гранты или финансирование — и в целом они были обескуражены тем, чтобы заниматься теориями, которыми они действительно хотели заниматься.

«Было неприятно пытаться опубликовать разные истории», — сказал Уивер. Это была «тяжелая борьба» за финансирование его неамилоидной работы.

После появления Джордж Перри, профессор Техасского университета в Сан-Антонио, выдвинул свою теорию о том, что амилоид возникает внутри нейронов, «все его ненавидели», — сказал он. «Я прекратил работу, потому что не мог получить на нее финансирование».

«Нет никакого великого заговора или чего-то еще», чтобы запретить альтернативные подходы, сказал Рик Ливси, профессор биологии стволовых клеток в Университетском колледже Лондона. Но он отмечает, что «есть некоторые проблемы с инновациями в исследованиях деменции».

В 2016, Кристиан Бел, профессор биохимии Университетского медицинского центра Университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце в Германии, предпринял смелый шаг, организовав встречу под названием «За пределами амилоида», открытое обсуждение новых идей о причинах болезни Альцгеймера. «Лично я получил некоторую критику от разных коллег из области амилоида, которым не понравилась идея провести такую ​​встречу», — сказал он.

Увеличенные эндосомы

Несмотря на препятствия, в начале 2000-х некоторые исследования, не связанные с амилоидным каскадом, добились значительного прогресса. В частности, критическое открытие на рубеже тысячелетий возродило интерес к лизосомальному объяснению.

Энн Катальдо, научный сотрудник лаборатории Никсона, изучала свойства органелл, называемых эндосомами, в донорском мозге Гарварда. Эндосомы представляют собой высокодинамическую сеть пузырьков, которые располагаются под клеточной мембраной и помогают лизосомам. Их работа состоит в том, чтобы брать белки и другие материалы извне клетки, сортировать их и доставлять туда, куда нужно — иногда в лизосомы для аутофагии. (Думайте об эндосомах как о клеточной версии FedEx, сказал Янг.)

Катальдо заметил, что в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера эндосомы в нейронах были аномально большими, как будто эндосомы изо всех сил пытались обрабатывать белки, которые они собирали. Если молекулы, предназначенные для уничтожения, не будут помечены, переработаны или доставлены должным образом, нарушение эндосомно-лизосомного пути может вызвать каскад проблем как внутри, так и снаружи клеток. (Представьте себе несортированные, недоставленные посылки, скапливающиеся в парке грузовиков FedEx.)

Увеличение эндосом могло показаться просто следствием нарастающей патологии головного мозга, за исключением двух важных моментов: этого не происходило в мозге людей с другими нейродегенеративными заболеваниями, которых они исследовали, только с болезнью Альцгеймера. И увеличение началось до того, как отложились амилоидные бляшки.

«Это открытие было очень важным», — сказал Никсон.

Кроме того, Катальдо показал, что эндосомы были увеличены у людей, у которых еще не было симптомов болезни Альцгеймера, но у которых была мутация. APOE4, что повлияло на то, как их тело справляется с холестерином. APOE4 является наиболее значительным генетическим фактором риска, когда-либо обнаруженным для болезни Альцгеймера с поздним началом. (Это мутация, о которой недавно узнал актер Крис Хемсворт, известный как супергерой фильма Тор.) Люди, у которых есть одна копия APOE4 имеют повышенный в два-три раза риск развития болезни Альцгеймера; у таких людей, как Хемсворт, у которых есть две копии, риск повышен в восемь-двенадцать раз.

Катальдо, Никсон и их коллеги опубликовали свои выводы в 2000 году. С тех пор доказательства указывают на причастность лизосомных нарушений к проблемам, варьирующимся от нейродегенеративных заболеваний до «лизосомных болезней накопления», при которых токсичные молекулы накапливаются в лизосомах, а не разрушаются. Также было обнаружено, что когда АРР расщепляется с образованием бета-амилоида в нейронах, это происходит внутри их эндосом. И исследования показали, что эндосомно-лизосомальная система обычно начинает замедляться и работать со сбоями в стареющих клетках — факт, который сделал эти органеллы горячей темой для исследований долголетия.

Катальдо умер в 2009 году, и работа над эндосомами в лаборатории Никсона и с его сотрудниками застопорилась. Но Смолл и его команда в то время были по колено в этой области исследований. В 2005 году они найденные доказательства что в некоторых эндосомах комплекс белков, известный как ретромер, может работать со сбоями при болезни Альцгеймера и запускать эндосомальные пробки, вызывающие накопление амилоида в нейронах.

Убедительная сила генетики

Точно так же, как генетические эксперименты в лаборатории Харди и других впервые помогли продвинуть гипотезу амилоидного каскада на видное место, генетика проделала нечто подобное для альтернативных гипотез за последние 15 лет. «Генетика определенно рассматривается как якорь, с помощью которого люди пытаются разобраться в вещах», — сказал Ливси.

Начиная с 2007, масштабные статистические исследования генома выявили десятки новых генетических рисков для болезни Альцгеймера. Эти гены, как правило, были гораздо слабее по своему действию, чем APOE4, но все они увеличивали вероятность того, что у кого-то может развиться болезнь Альцгеймера. Они также напрямую связали поздние формы заболевания с многочисленными биохимическими путями в клетках, включая иммунную систему, метаболизм холестерина и эндосомально-лизосомальную систему. Многие из этих генов также одними из первых стали активными при болезни Альцгеймера. Эти открытия были сделаны тогда, когда другие начали верить, что «это имеет смысл», сказал Никсон.

Эндосомно-лизосомальная гипотеза не только становилась все более конкретной; все более вероятно, что это станет важной частью головоломки болезни Альцгеймера.

Однако сторонники гипотезы амилоидного каскада по-прежнему считают, что генетика на их стороне. Единственные три гена, которые, как известно, непосредственно вызывают болезнь Альцгеймера, а не просто увеличивают риск ее возникновения, относятся к белкам APP (проклятие семейства Дженнингсов), пресенилину 1 и пресенилину 2 — и мутации во всех трех из них вызывают накопление амилоида. .

«Любой, кто смотрит на это и говорит, что амилоид не является причиной, просто либо прячет голову в землю, либо лукавит», — сказал Танзи. «Генетика сделает вас свободными».

Но исследования также показали, что эти гены могут быть задействованы способами, не зависящими от амилоидной гипотезы. Например, в 2010 году Никсон и его команда переправу что мутации пресенилина 1 нарушают лизосомальную функцию. Данные также свидетельствуют о том, что все три каузальных гена участвуют в набухании эндосом.

Споры о том, что означают результаты, все еще ведутся ожесточенно, но многие исследователи в области болезни Альцгеймера чувствуют грохот под ногами, поскольку область смещается в сторону идеи о том, что «амилоид не является неважным, но это не единственное», сказал Никсон. «Теперь на борту достаточное количество людей, и я думаю, что сообщение звучит так:« Занимайтесь своими делами сейчас »».

Цветы слабоумия

На столе Никсона лежит копия июньского номера журнала. Nature Neuroscience, а рядом кружка с напечатанной на ней обложкой номера, подаренная ему ведущим автором исследования.

На обложке этого выпуска Никсон и его команда сообщили об одном из самых убедительных доказательств того, что простая версия амилоидной гипотезы неверна и что что-то более глубокое в нейронах принципиально неисправно. Если их результаты на мышах и нескольких человеческих тканях подтвердятся в последующих исследованиях, они могут критически изменить наше понимание происхождения болезни Альцгеймера.

Используя новый зонд, они флуоресцентно пометили лизосомы, участвующие в аутофагии у мышей, у которых генетически была вызвана болезнь Альцгеймера. Зонд позволил исследователям наблюдать за развитием болезни у живых мышей под гигантским конфокальным микроскопом. Первая из полученных микрофотографий была «самым впечатляющим изображением, которое мы когда-либо собирали», — сказал Никсон. «Это было так необычно для всего, что я когда-либо видел». Он показал структуры в мозгу, которые выглядели как цветы.

Эти «цветы» оказались нейронами, набухшими от токсичных скоплений белков и молекул. После состязания между членами команды команда решила назвать эти нейроны «ПАНТОС», от древнегреческого слова «цветок» (ánthos) с добавлением «р» для обозначения яда.

Дальнейшая работа показала, что нейроны PANTHOS были продуктами неправильной аутофагии. Обычно при аутофагии сильнокислые лизосомы, несущие пищеварительные ферменты, сливаются с везикулами, несущими отходы. В результате слияния образуется структура, известная как аутолизосома, в которой отходы перевариваются, а затем перерабатываются в клетку. Однако у мышей с болезнью Альцгеймера аутолизосомы набухали из-за накопления бета-амилоида и других ненужных белков. Лизосомы и аутолизосомы не были достаточно кислыми, чтобы ферменты могли переваривать отходы.

Нейроны производили все больше и больше аутолизосом, каждая из которых становилась все больше и больше. Вскоре они вонзались в клеточную мембрану, выталкивая ее наружу, образуя «лепестки» в форме цветка, которые видел Никсон. Набухшие аутолизосомы также накапливались в центре нейрона, сливаясь с находящимися там органеллами и образуя скопления амилоидных фибрилл, которые начинали походить на бляшки.

В конце концов, аутолизосомы лопнули и высвободили свои токсичные ферменты, повреждая и медленно убивая клетку. Затем содержимое мертвой клетки просачивалось в окружающее пространство и начинало отравлять близлежащие клетки, которые, в свою очередь, перед взрывом также становились нейронами PANTHOS. Микроглия, клетки, которые являются частью иммунной системы мозга, набросились, чтобы убрать беспорядок, но в процессе они также начали повреждать близлежащие нейроны.

Никсон и его коллеги поняли еще кое-что: при использовании традиционных методов окрашивания и визуализации массы белков, накапливающихся в аутолизосомах внутри нейронов PANTHOS, выглядели бы точно так же, как классические амилоидные бляшки вне клеток. Внеклеточные амилоидные бляшки не убивали клетки, потому что клетки уже были мертвы.

Их открытие означало, что антиамилоидная терапия бесполезна. «Это все равно, что пытаться вылечить болезнь у кого-то, кто похоронен на кладбище, — сказал Никсон. «Снятие мемориальной доски равносильно снятию надгробной плиты».

Поскольку их первоначальные результаты были получены на мышах, команда искала аналогичные нейроны PANTHOS в образцах человека. Зная, что искать, они легко их нашли. Сидя за пультом управления конфокальным микроскопом, занимавшим половину темной и пыльной комнаты в лаборатории Никсона, ученый-исследователь Филип Ставридес переключал поле фокусировки вверх и вниз над одним из образцов мозга человека с болезнью Альцгеймера. Яркие вспышки зеленого, красного и синего ядовитых «цветов» заполнили экран микроскопа.

«Это действительно очень интересная работа, и она на шаг ближе к делу», — сказал Шарлотта Тьюниссен, профессор нейрохимии в Медицинских центрах Амстердамского университета. Она добавила, что понимание механизмов ранних нарушений при болезни Альцгеймера может помочь не только в разработке лекарств, но и в определении биомаркеров. Статья «была исключительной», сказал Перри.

Люди давно обсуждают, какая форма амилоида наиболее токсична и где она наносит наибольший вред, и это исследование предоставило достаточно доказательств того, что внутриклеточный амилоид может играть важную роль в заболевании, сказал Айсен. По его словам, сейчас может быть интересно, чтобы невропатологи проверили, насколько часто и широко эти аномалии проявляются в мозгу человека, страдающего болезнью Альцгеймера. Что касается исследований в области лекарственной терапии, он считает, что сейчас «еще больше причин продолжать изучение малых молекул, которые могут проникать в клетку и фактически ингибировать ферменты, генерирующие бета-амилоид».

С тех пор как статья PANTHOS была опубликована, Никсон и его команда, возможно, обнаружили, почему лизосомы у пациентов с болезнью Альцгеймера не окисляются должным образом. Когда APP переваривается в эндосоме, одним из побочных продуктов является бета-амилоид, а другим — белок, называемый бета-CTF. Слишком большое количество бета-CTF ингибирует систему подкисления лизосом. Таким образом, бета-CTF может стать еще одной важной потенциальной мишенью для разработки лекарств, которая обычно игнорируется, сказал Никсон.

Все части слона

Через неделю после того, как он опубликовал статью PANTHOS, Никсон и несколько других исследователей были удостоены премии Оскара Фишера, награды, присуждаемой Техасским университетом в Сан-Антонио за новые идеи, выходящие за рамки господствующих теорий болезни Альцгеймера.

Первоначально награда предназначалась для одного человека, который предложил наиболее полное объяснение причин болезни Альцгеймера. Но основатели в конечном итоге разделили его на несколько призов, «потому что невозможно охватить все аспекты» такой сложной болезни, сказал Никсон.

Никсон выиграл за описание проблем, связанных со способностью эндосом переносить белки, а лизосом - очищать белки. Другие выиграли за свою работу по аномалиям метаболизма холестерина, митохондриям, нервным стволовым клеткам и идентичности нейронов.

Предполагаемая последовательность событий в патологии туманна; можно привести различные аргументы в пользу того, что будет первым, вторым или третьим. Но все дисфункциональные пути — включая эндосомы и лизосомы, иммунную систему, метаболизм холестерина, митохондрии, нервные стволовые клетки и все остальное — могут быть переплетенными кусочками одной гигантской головоломки.

«На мой взгляд, все они могут быть объединены в одну сущность, которую я называю слоном», — сказал Никсон. Эндосомно-лизосомные дисфункции, например, могут легко влиять на все другие пути и вызывать нарушения, распространяющиеся по отдельным клеткам и мозгу. Но если дисфункции взаимосвязаны, может не быть единого окончательного триггера для болезни Альцгеймера.

Другие исследователи также начинают рассматривать болезнь Альцгеймера не как отдельное расстройство, а как совокупность процессов, которые идут не так, как надо. Если это правда, то лечение, нацеленное только на один белок в этом каскаде, такой как амилоид, может не иметь большого терапевтического эффекта. Но коктейля из наркотиков — скажем, одного, который нацелен на ноги слона, другого, который нацелен на его хвост, и третьего, который нацелен на его хобот, — может быть достаточно, чтобы сбить животное с ног.

Тем не менее, слишком много людей настаивают на том, чтобы дискуссию о том, что вызывает болезнь Альцгеймера, рассматривать как проблему «или-или», сказал Никсон. Они упрекают его, утверждая, что его убеждения о важности эндосомально-лизосомного механизма должны означать, что он не верит, что бета-амилоид играет какую-либо роль в заболевании. «Это похоже на то, что вы не можете сопоставить две релевантные идеи», — сказал он.

По его словам, при болезни Альцгеймера бета-амилоид может быть одним из киллеров, но может быть ряд токсичных накапливающихся белков, которые одинаково важны для уничтожения клетки. Амилоид-бета похож на банановую кожуру в мусорном баке. «Есть целый ряд других отбросов, которые могут быть даже более отвратительными, чем банановая кожура», — сказал Никсон.

Смолл соглашается с тем, что для эндосомно-лизосомной гипотезы, гипотезы нейровоспаления и гипотезы амилоидного каскада может иметь смысл объединиться в какой-то момент в одну большую теорию. «Вы можете разобрать это как бритва Оккама», — сказал он.

Последствия принятия этой более широкой точки зрения могут выйти за пределы области болезни Альцгеймера. Подсказки, полученные от болезни Альцгеймера, могут помочь нам понять другие нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига), а также старение. Возможно и обратное: Уивер часто читает литературу по БАС и Паркинсону, надеясь, что их идеи «перенесутся в наш мир», сказал он.

Новые лекарства, новые теории

Энтузиазм по поводу объяснений, выходящих за рамки гипотезы амилоидного каскада, не означает, что люди потеряли интерес к тестируемым в настоящее время антиамилоидным препаратам. Айзен и многие другие исследователи по-прежнему с оптимизмом смотрят на то, что мы можем опираться на умеренный успех леканемаба. Даже если лекарства воздействуют только на часть проблем, связанных с болезнью Альцгеймера, любое улучшение может стать спасательным кругом для пациентов.

«Пациентам что-то нужно, — сказал Уивер. «И я очень надеюсь, что одна из этих [идей] окажется верной».

После стольких лет неудач с лекарствами результаты лечения леканемабом стали для Харди долгожданной новостью. Он прилетел из Лондона в Сан-Франциско, чтобы присутствовать на представлении результатов в конце ноября на конференции «Клинические испытания болезни Альцгеймера». Он мог бы посмотреть результаты из дома в Интернете, но он хотел быть частью волнения и «услышать, что другие люди думают о результатах».

Несмотря на то, что Харди помог запустить гипотезу амилоидного каскада несколько десятилетий назад и до сих пор верит в ее силу, он также всегда был чрезвычайно восприимчив к развивающимся идеям.

В 2013 году Харди и его команда обнаружили, что мутации в гене, отвечающем за иммунную систему, могут увеличить риск развития болезни Альцгеймера с поздним началом. С тех пор он переключил внимание своей лаборатории на изучение микроглии. Он подозревает, что отложения амилоида могут напрямую активировать микроглию, вызывая повреждающее воспаление.

Многим исследователям иммунная система предлагает привлекательное гибкое объяснение болезни Альцгеймера, которое согласуется как с амилоидной гипотезой, так и с другими идеями. Сообщение в июльском номере журнала за 2020 г. The Lancet перечислил множество известных факторов риска деменции, от загрязнения воздуха до повторяющихся травм головы и системных инфекций. «Я имею в виду, что это продолжается и продолжается», — сказал Уивер. — Они разные, как день и ночь.

Нитью, которая их связывает, продолжил он, является иммунная система. Если вы ударитесь головой и повредите ткани, иммунная система вмешается, чтобы навести порядок; если вы заразитесь вирусом, ваша иммунная система проснется, чтобы бороться с ним; загрязнение воздуха активирует иммунную систему и вызывает воспаление. Исследования показали, что даже социальная изоляция может привести к воспалению мозга, а депрессия является известным фактором риска слабоумия, сказал Уивер.

Иммунная система также тесно связана с лизосомной системой. «То, как клетки используют лизосомный путь для интернализации, деградации или переработки белков, имеет решающее значение для того, как может возникнуть нейроиммунный ответ», — сказал Янг.

Но эндосомно-лизосомальная сеть также очень точно настроена и имеет множество движущихся частей, которые работают по-разному в разных типах клеток. По словам Янга, это усложняет задачу. Тем не менее, она надеется, что в ближайшие несколько лет будет всплеск новых клинических испытаний, нацеленных на эту сеть. Янг, Смолл и Никсон работают над различными аспектами этой сети.

Частично привлекательность гипотезы амилоидного каскада заключалась в том, что она предлагала простое решение болезни Альцгеймера. Некоторые из этих других гипотез вносят дополнительные уровни сложности, но это сложность, которую ученые — и растущее число стартапов — теперь, похоже, готовы решать.

В ожидании помощи

Травальини вернулся к исследованиям болезни Альцгеймера на позднем этапе своей докторской работы. В октябре 2021 года он начал работу в Институте Аллена, просеивая срезы образцов мозга людей, умерших от этой болезни. Он и его команда составляют Атлас клеток болезни Альцгеймера в Сиэтле — справочник, в котором будет подробно описано влияние болезни на разнообразные клетки мозга. В рамках этой работы они анализируют изменения в активности более ста видов клеток коры головного мозга при прогрессировании болезни Альцгеймера.

«Клеточное лицо болезни очень важно, потому что оно помещает все эти молекулярные изменения и гипотезы в контекст клетки, в которой они на самом деле происходят», — сказал Травальини. Если вы поместите амилоид или тау-белок на клетки в чашке, клетки начнут портиться и погибать. «Но было не так ясно, как меняются разные типы клеток».

Его работа уже привела к интересным открытиям, например, к тому факту, что нейроны, наиболее уязвимые для болезни, — это те, которые создали сверхдлинные связи в коре головного мозга, где возникает большая часть наших когнитивных способностей. По его словам, что-то в этом типе клеток может сделать их более восприимчивыми к болезни.

Травальини и его коллеги также наблюдали увеличение количества клеток, таких как микроглия, что еще больше подтверждает идею о том, что нейровоспаление является основной частью процесса. Они также уже обнаружили ряд генов, которые неправильно экспрессируются в мозге людей с болезнью Альцгеймера, в том числе гены, связанные с лизосомно-эндосомной сетью. В конце концов, их работа может помочь выявить время, когда что-то идет не так в конкретных клетках, разгадывая одну из величайших тайн болезни.

Травальини старался как можно чаще навещать бабушку и дедушку. Некоторое время назад его бабушку нужно было перевести в дом памяти для престарелых; его дед тоже пошел. «Он хотел быть с ней, — сказал Травальини.

Они были постоянными компаньонами с тех пор, как познакомились в Филадельфии в колледже; они поженились более 60 лет назад в Японии, где он проходил военную службу. Ему всегда было тяжело видеть, как она ускользает, но недавно стало еще тяжелее, когда у него тоже диагностировали слабоумие, хотя и не болезнь Альцгеймера. Он говорил о ней с любовью, но потом добавлял: «На самом деле я ей больше не нравлюсь», — сказал Травальини. Семья напомнит ему, что это неправда, что это болезнь.

Рано утром 1 декабря умерла бабушка Травальини. Ей был 91 год.

Ее болезнь Альцгеймера зашла слишком далеко, чтобы она могла понять, над чем работает ее внук, но его дедушка, по крайней мере, имел возможность узнать, что Травальини занимается исследованиями в области слабоумия. «Он действительно гордился этим, — сказал Травальини.

Поддержка семьи важна для таких исследователей, как Травальини, по многим причинам. Миллионы семей добровольно участвуют в тестировании новых лекарств и новых идей, чтобы лучше понять болезнь Альцгеймера, прекрасно понимая, что результаты, скорее всего, не появятся достаточно скоро, чтобы помочь им.

Пока не будут найдены эффективные методы лечения, Патира будет продолжать лечить пациентов с деменцией, находящихся на ее попечении, держа их за руки на протяжении всего пути и помогая им ориентироваться в их развивающихся отношениях с их семьями. Самый большой страх ее пациентов — то, что они больше не смогут узнавать своих внуков. «Больно думать об этом самой», — сказала она. «И это больно думать о близких».

Исследования в этой области, теперь более открытые для других альтернатив, продолжат свое развитие, принося как хорошие, так и плохие новости. «Даже если исследования не работают, вы чему-то учитесь на неудачах», — сказала Патира. «Это неприятно для клинициста, но полезно для науки».

«Кэрол знала о последствиях»

Вскоре после того, как Харди обнаружил, что APP Ген был причиной того, что ее семья была так поражена болезнью Альцгеймера, что Кэрол Дженнингс бросила свою работу учителя, чтобы работать полный рабочий день, поддерживая и защищая исследования болезни Альцгеймера. В последующие десятилетия она тесно сотрудничала с Харди, а затем с другими исследователями из Университетского колледжа Лондона.

Дженнингс никогда не делал генетический тест на APP мутация, которая привела к тому, что у ее отца, трех теток и дяди — пятерых из 11 человек в ее семье — развилась болезнь Альцгеймера. «Она не думала, что это стоило того, потому что мы ничего не могли сделать», — сказал Стюарт Дженнингс, муж Кэрол, методистский священник и историк. «Она говорила: «Завтра меня собьет автобус; зачем беспокоиться о том, что произойдет через 30 лет?» Двое их детей также не прошли тестирование.

В 2012 году Кэрол Дженнингс диагностировали болезнь Альцгеймера. Ей было 58 лет.

Кэрол Дженнингс — одна из очень небольшой группы людей, на которых исследователи могут посмотреть и точно сказать, почему ее мозг ухудшился. Мозг подавляющего большинства пациентов с болезнью Альцгеймера, чье заболевание не связано с конкретным геном, более открыт для интерпретации.

«Интересно, что ранние симптомы заключались в том, что то, что она делала плохо, ухудшилось», — сказал Стюарт Дженнингс. «Мы все шутили, что она могла заблудиться, переходя из спальни в ванную». В конце концов, это стало буквально правдой. Она всегда откладывала, но она стала очень в последнюю минуту.

Затем вещи, в которых она была хороша, например, упаковка и организация, начали ухудшаться. Ей потребовались годы, чтобы поставить официальный диагноз, но как только она это сделала, первые пару дней это было болезненно, сказал Стюарт: «Кэрол знала, каковы последствия».

Поэтому она начала давать инструкции. Когда она умрет, сказала она Стюарту, ее мозг должен быть передан в банк мозгов, управляемый командой Университетского колледжа Лондона, как это было с мозгами других членов ее семьи, страдающих от болезни. Она сказала ему, что он не должен держать ее дома, если не сможет справиться, но он должен содержать ее в чистоте. Все мелкие детали были сглажены. «Она была блестящей. Она все организовала. Я просто поддержал ее, правда», — сказал Стюарт.

Ему удалось оставить ее дома, и исследователи UCL продолжают следить за семьей Дженнингс. Сын Кэрол и Стюарта, Джон, теперь тоже тесно сотрудничает с ними.

Когда он говорил через Zoom, Стюарт иногда гладил Кэрол по голове со своего места рядом с ней, когда она лежала в постели с простудой. Из-за болезни Альцгеймера она не может встать с постели или говорить, кроме как отвечать да или нет на определенные подсказки. Во время разговора она то засыпала, то просыпалась, но когда она проснулась и смотрела интервью, ей не казалось, что она молчит.

Может быть, в те моменты какая-то часть ее вернулась на сцену, читая лекции о болезни Альцгеймера, с легкостью связывая слова, вдохновляя и пугая аудиторию. В своих выступлениях она подчеркивала, что «речь идет о семьях, а не о пробирках и лабораториях», — сказал Стюарт. «Думаю, это было довольно мощно для представителей наркобизнеса».

Кэрол не беспокоило, что лекарство, изменяющее течение болезни, не появилось вовремя, чтобы помочь ей — для нее это было мелочью. «Кэрол всегда работала по принципу, что это для детей и для следующих поколений», — сказал Стюарт.