Исследователи из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета разработали платформу для иммунотерапии рака под ультразвуковым контролем, которая создает системный противоопухолевый иммунитет и повышает терапевтическую эффективность блокады иммунных контрольных точек. Результаты доклинического исследования были опубликованы сегодня в Природа Нанотехнология.

Будучи первой в своем роде платформой, подход к иммунотерапии рака с помощью микропузырьков под ультразвуковым контролем (MUSIC) использует нанокомплексы в сочетании с микропузырьками для эффективной доставки циклического гуанозинмонофосфата-аденозинмонофосфата (cGAMP), иммунотрансмиттера, участвующего в противораковом иммунитете. в антигенпрезентирующие клетки (АПК). Внутри АПК микропузырьки высвобождают цГАМФ для активации пути ГМФ-АМФ-синтазы (цГАС) - стимулятора генов интерферона (STING), который стимулирует ответы интерферона типа I, необходимые для праймирования опухолеспецифических Т-клеток.

В доклиническое исследование, стратегия MUSIC продемонстрировала полную эрадикацию опухоли в 60% случаев при применении в качестве монотерапии в молочной железе. Онкология модели. В сочетании с антителом против PD-1 MUSIC значительно улучшал противоопухолевый ответ с минимальными эффектами токсичности, включая усиление контроля над первичной опухолью и замедление прогрессирования системного заболевания. Кроме того, комбинированная терапия продемонстрировала более высокую выживаемость с увеличением медианы выживаемости на 76% по сравнению с любой терапией в отдельности.

«Исследуя механизмы действия при сильной активации STING, мы определили новую стратегию активации как врожденного, так и адаптивного противоопухолевого иммунного ответа», — сказал Вэнь Цзян, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии и руководитель исследования. состарший автор. «Наши результаты показывают, что стратегия MUSIC способна проложить путь к новым стратегиям направленной иммунотерапии рака с использованием изображений».

Иммунотерапия изменила лечение рака, предлагая клинические преимущества для пациентов с рефрактерным к лечению метастатическим раком, таким как меланома, немелкоклеточный рак легкого и почечно-клеточный рак. Однако не все пациенты реагируют на блокаду иммунных контрольных точек. Таким образом, разработка более эффективной стратегии иммунотерапии для лечения большего числа больных раком с локализованным и метастатическим заболеванием остается неудовлетворенной клинической потребностью.

«Хотя большинство противоопухолевых иммунотерапевтических средств сосредоточено на усилении адаптивной ветви иммунной системы организма, растет понимание того, что как врожденные, так и адаптивные ветви иммунной системы иммунная система необходимо задействовать для создания оптимального противоопухолевого иммунитета», — сказал Цзян. «Это понимание привело к разработке новых иммунотерапевтических средств, нацеленных на регуляторы врожденной иммунной системы, включая путь cGAS-STING».

Природные агонисты, такие как циклические динуклеотиды, активируют путь cGAS-STING, но проблемы с плохим проникновением в цитозоль, стабильностью в сыворотке и системной токсичностью были основными ограничениями для клинической реализации. Чтобы преодолеть эти проблемы, Цзян и его сотрудники разработали MUSIC как первую в мире стратегию иммунотерапии рака под визуальным контролем, которая использует нацеливание антител для активации STING в APC посредством доставки молекулярных препаратов.

Поскольку микропузырьки также служат контрастные вещества для ультразвука исследователи используют ультразвуковые сканеры для визуализации опухоли и точного определения места, где скопились микропузырьки. Убедившись, что микропузырьки связаны с опухолями, исследователи активируют ультразвуковые частоты, которые заставляют микропузырьки колебаться и лопаться, создавая временные поры в клеточной мембране, которые позволяют нуклеиновым кислотам переноситься непосредственно в цитозоль клетки. Этот метод, называемый сонопорацией, ранее использовался на опухолевых клетках, но платформа MUSIC является первой, которая связывает нанокомплексы с микропузырьками для доставки иммунотрансмиттеров цГАМФ непосредственно в АПК.

«Прелесть нашей платформы в том, что ультразвуковые аппараты уже клинически доступны во многих амбулаторных учреждениях, а микропузырьки являются одобренными FDA контрастными веществами для ультразвуковой визуализации», — сказал Цзян. «Поэтому мы ожидаем, что есть вполне реальная возможность превратить МУЗЫКУ в клиническое приложение для помощи больным раком».

Та же концепция и принцип проектирования, лежащие в основе технологии микропузырьков платформы MUSIC, могут быть легко перенесены в наноразмерные системы для целенаправленной системной доставки и активации сенсоров врожденного иммунитета под визуальным контролем для иммунотерапия рака приложений, добавил Цзян.

«Наша платформа MUSIC интересна тем, что она обеспечивает новую основу для разработки иммунотерапии под визуальным контролем с использованием акустически чувствительных биоматериалов, чтобы обеспечить эффективную, целенаправленную и надежную иммунную активацию для получения мощных противоопухолевых эффектов при минимизации системной токсичности», — сказал Цзян. «Универсальность платформы MUSIC потенциально может быть применена для адресной доставки других иммуностимулирующих агентов, таких как вакцины на основе нуклеотидов, мРНК и другие генные препараты для лечения множества заболеваний человека».