La începutul secolului al XX-lea, Dr. Alois Alzheimer a observat schimbări deosebite într-un creier proaspăt îndepărtat. Creierul aparținea unei femei de 20 de ani care și-a pierdut treptat memoria și s-a luptat cu somnul, cu agresivitatea crescută și, în cele din urmă, cu paranoia.

La microscop, creierul ei era plin de încurcături de aglomerări de proteine. În mod curios, bulele strălucitoare de grăsime s-au acumulat și în interiorul celulelor creierului, dar nu erau neuroni – celulele creierului care aprind electricitate și care stau la baza gândurilor și amintirilor noastre. În schimb, pungile grase s-au construit în celulele creierului de susținere numite glia.

Oamenii de știință au crezut de mult timp că grupurile de proteine ​​toxice duc la sau exacerba boala Alzheimer. Decenii de muncă menite să distrugă aceste aglomerări au eșuat în cea mai mare parte – câștigând efortul porecla de „cimitir al viselor”. A fost o victorie recentă. La începutul anului 2023, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat un medicament pentru Alzheimer care a încetinit ușor declinul cognitiv prin inhibarea aglomerărilor de proteine, deși pe fondul multă controversă asupra siguranței sale.

Un număr tot mai mare de experți explorează alte modalități de a lupta împotriva tulburării de alimentație a minții. Dr. Tony Wyss-Coray de la Stanford crede că un răspuns poate veni din sursa originală; Primele descrieri ale lui Alois Alzheimer ale bulelor grase din interiorul celulelor gliale, dar cu o întorsătură genetică modernă.

In un nou studiu, echipa a vizat bulele grase ca un potențial motor al bolii Alzheimer. Folosind țesut cerebral donat de la persoanele cu această boală, ei au identificat un tip de celulă care este deosebit de vulnerabil la depozitele de grăsime - microglia, principalele celule imunitare ale creierului.

Nu toate persoanele cu Alzheimer au avut microglia excesiv de grasă. Cei care au adăpostit o variantă specifică a unei gene, numită APOE4. Oamenii de știință știu de mult că APOE4 crește riscul de Alzheimer, dar motivul pentru care a rămas un mister.

Bulele grase pot fi răspunsul. Celulele microglia făcute în laborator de la oameni cu APOE4 au acumulat rapid bule și le-au aruncat pe celulele învecinate. Când au fost tratați cu lichide care conțin bule, neuronii sănătoși au dezvoltat semne clasice ale bolii Alzheimer.

Rezultatele descoperă o nouă legătură între factorii de risc genetici pentru boala Alzheimer și bulele grase din celulele imunitare ale creierului, a anunțat echipa. scris în lucrarea lor.

„Acest lucru deschide o nouă cale pentru dezvoltarea terapeutică”, dr. Michal Haney de la Universitatea din Pennsylvania, care nu a fost implicat în studiu, a spus New Scientist.

Gena uitării

Două tipuri de proteine ​​s-au aflat în centrul cercetării Alzheimer.

Unul este beta-amiloid. Aceste proteine ​​încep ca fire firave, dar treptat se prind reciproc și formează aglomerări mari care murdăresc exteriorul neuronilor. Un alt vinovat este tau. În mod normal inofensiv, tau formează în cele din urmă încurcături în interiorul neuronilor care nu pot fi descompuse cu ușurință.

Împreună, proteinele inhibă funcțiile normale ale neuronilor. Dizolvarea sau blocarea acestor aglomerări ar trebui, teoretic, să restabilească sănătatea neuronală, dar majoritatea tratamentelor au arătat o îmbunătățire minimă sau deloc a memoriei sau a cogniției în studiile clinice.

Între timp, studii la nivelul întregului genom au descoperit că o genă numită APOE este un regulator genetic al bolii. Vine în mai multe variante: APOE2 este protector, în timp ce APOE4 crește riscul de îmbolnăvire de până la 12 ori - câștigându-și porecla „uitând gena.” Studiile sunt în curs de desfășurare pentru a furniza genetic variante protectoare care sterg consecintele negative ale APOE4. Cercetătorii speră că această abordare poate opri deficitele de memorie sau cognitive înainte ca acestea să apară.

Dar de ce unele variante APOE sunt protectoare, în timp ce altele nu? De vină pot fi bulele grase.

Gastronomie celulară

Majoritatea celulelor conțin mici bule de grăsime. Numiți „picături de lipide”, sunt un esenţial sursa de energie. Bulele interacționează cu alte componente celulare pentru a controla metabolismul unei celule.

Fiecare bulă are un miez de grăsimi aranjate complex, înconjurate de o „împachetare” moleculară flexibilă. Picăturile de lipide pot crește sau micșora rapid în dimensiune pentru a tampona nivelurile toxice de molecule grase din celulă și a direcționa răspunsurile imune împotriva infecțiilor din creier.

APOE este o genă majoră care reglează aceste picături de lipide. Noul studiu a întrebat dacă depozitele de grăsime sunt motivul pentru care APOE4 crește riscul bolii Alzheimer.

Echipa a cartografiat mai întâi toate proteinele din diferite tipuri de celule din țesuturile creierului donate de la persoanele cu Alzheimer. Unii aveau varianta periculoasă APOE4; alții aveau APOE3, care nu crește riscul de îmbolnăvire. În total, echipa a analizat aproximativ 100,000 de celule, inclusiv neuroni și o mulțime de alte tipuri de celule ale creierului, cum ar fi microglia celulelor imune.

Comparând rezultatele celor două variante genetice, echipa a găsit o diferență puternică. Persoanele cu APOE4 au avut niveluri mult mai mari ale unei enzime care generează picături de lipide, dar numai în microglia. Picăturile colectate în jurul nucleului - care găzduiește materialul nostru genetic - similar cu prima descriere a depozitelor de grăsime făcută de Alois Alzheimer.

Picăturile de lipide au crescut, de asemenea, nivelurile de proteine ​​periculoase din boala Alzheimer, inclusiv amiloid și tau. Într-un test cognitiv standard la șoareci, mai multe picături de lipide s-au corelat cu o performanță mai slabă. La fel ca oamenii, șoarecii cu varianta APOE4 au avut mult mai multe microglii grase decât cei cu APOE3 „neutru”, iar celulele imune au avut niveluri mai mari de inflamație.

Deși picăturile s-au acumulat în interiorul microgliei, ele au afectat cu ușurință neuronii din apropiere.

Într-un test, echipa a transformat celulele pielii de la persoanele cu APOE4 într-o stare asemănătoare celulelor stem. Cu o doză specifică de substanțe chimice, au determinat celulele să se dezvolte în neuroni cu genotipul APOE4.

Apoi au adunat secreții din microglia cu niveluri ridicate sau scăzute de picături de lipide și au tratat neuronii modificați cu lichide. Secrețiile cu niveluri scăzute de bule grase nu au afectat celulele. Dar neuronii cărora li sa administrat doze mari în picături de lipide au schimbat rapid tau - o proteină clasică a Alzheimer - în forma sa care cauzează boli. În cele din urmă, acești neuroni au murit.

Nu este prima dată când apar bule grase legat de boala Alzheimer, dar acum înțelegem mai clar de ce. Picăturile de lipide se acumulează în microglia cu APOE4, transformând aceste celule într-o stare inflamatorie care dăunează neuronilor din apropiere, ceea ce poate duce la moartea lor. Studiul se adaugă lucrărilor recente care evidențiază răspunsurile imune neregulate din creier ca un factor major al bolii Alzheimer și al altor boli neurodegenerative.

Încă nu este clar dacă scăderea nivelului de picături de lipide poate ameliora simptomele Alzheimer la persoanele cu APOE4, dar echipa este dornică să încerce.

O cale este de a inhiba genetic enzima care creează picăturile de lipide în microglia APOE4. O altă opțiune este să folosiți medicamente pentru a activa sistemul de eliminare încorporat al celulei - practic, un balon plin de acid - pentru a descompune bulele de grăsime. Este o strategie binecunoscută care a fost folosită anterior pentru a distruge aglomerațiile de proteine ​​toxice, dar ar putea fi reelaborată pentru a elimina picăturile de lipide.

„Descoperirile noastre sugerează o legătură între factorii genetici de risc pentru boala Alzheimer cu acumularea de picături de lipide microgliale... care pot oferi strategii terapeutice pentru boala Alzheimer”, a scris echipa în lucrarea lor.

Ca un pas următor, ei explorează dacă varianta protectoare APOE2 poate împiedica acumularea de picături de lipide în microglia și poate, în cele din urmă, poate salva memoria și cogniția creierului.

Credit imagine: Richard Watts, PhD, Universitatea din Vermont și Fair Neuroimaging Lab, Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon

• Distribuție de conținut bazat pe SEO și PR. Amplifică-te astăzi.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Împuterniciți-vă. Accesați Aici.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Cunoștințe amplificate. Accesați Aici.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Mediu inconjurator, Solar, Managementul deșeurilor. Accesați Aici.
• PlatoHealth. Biotehnologie și Inteligență pentru studii clinice. Accesați Aici.
• Sursa: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/