Em um simpósio de pesquisa do sono em janeiro de 2020, Janna Lendner apresentou descobertas que sugerem uma maneira de observar a atividade cerebral das pessoas em busca de sinais da fronteira entre a vigília e a inconsciência. Para pacientes em coma ou sob anestesia, pode ser muito importante que os médicos façam essa distinção corretamente. No entanto, fazer isso é mais complicado do que pode parecer, porque quando alguém está no estado de sonho do sono REM (movimento rápido dos olhos), seu cérebro produz as mesmas ondas cerebrais familiares e suavemente oscilantes de quando está acordado.

Lendner argumentou, porém, que a resposta não está nas ondas cerebrais regulares, mas sim em um aspecto da atividade neural que os cientistas normalmente ignoram: o ruído de fundo errático.

Alguns pesquisadores pareciam incrédulos. "Eles disseram: 'Então, você está me dizendo que há, tipo, informações no ruído?'", disse Lendner, um residente de anestesiologia do University Medical Center em Tübingen, Alemanha, que concluiu recentemente um pós-doutorado na University of California , Berkeley. "Eu disse sim. O barulho de alguém é o sinal de outro.'”

Lendner faz parte de um número crescente de neurocientistas energizados pela ideia de que o ruído na atividade elétrica do cérebro pode conter novas pistas sobre seu funcionamento interno. O que antes era visto como o equivalente neurológico da irritante estática da televisão pode ter profundas implicações na forma como os cientistas estudam o cérebro.

Os céticos costumavam dizer ao neurocientista Bradley Voytek que não havia nada que valesse a pena estudar nessas características ruidosas da atividade cerebral. Mas seus próprios estudos de mudanças no ruído elétrico à medida que as pessoas envelhecem, bem como a literatura anterior sobre tendências estatísticas na atividade cerebral irregular, o convenceram de que algo estava faltando. Então ele passou anos trabalhando em uma maneira de ajudar os cientistas a repensar seus dados.

“É insuficiente chegar na frente de um grupo de cientistas e dizer: 'Ei, acho que estamos fazendo as coisas erradas'”, disse Voytek, professor associado de ciência cognitiva e ciência de dados na Universidade da Califórnia, San Diego. “Você tem que dar a eles uma nova ferramenta para fazer as coisas” de forma diferente ou melhor.

Em colaboração com neurocientistas da UC San Diego e Berkeley, a Voytek desenvolveu um software que isola oscilações regulares – como ondas alfa, que são estudadas pesadamente em indivíduos dormindo e acordados – escondidas nas partes aperiódicas da atividade cerebral. Isso dá aos neurocientistas uma nova ferramenta para dissecar tanto as ondas regulares quanto a atividade aperiódica, a fim de desvendar seus papéis no comportamento, cognição e doença.

O fenômeno que Voytek e outros cientistas estão investigando de várias maneiras tem muitos nomes. Alguns chamam de “o 1/f declive” ou “atividade sem escala”; A Voytek pressionou para rebatizá-lo de “sinal aperiódico” ou “atividade aperiódica”.

Não é apenas uma peculiaridade do cérebro. Os padrões que Lendner, Voytek e outros procuram estão relacionados a um fenômeno que os cientistas começaram a perceber em sistemas complexos em todo o mundo natural e tecnológico em 1925. A estrutura estatística surge misteriosamente em tantos contextos diferentes que alguns cientistas até pensam que ela representa uma lei desconhecida da natureza.

Embora estudos publicados tenham analisado a atividade cerebral arrítmica por mais de 20 anos, ninguém foi capaz de estabelecer o que isso realmente significa. Agora, no entanto, os cientistas têm melhores ferramentas para isolar sinais aperiódicos em novos experimentos e também para analisar dados mais antigos. Graças ao algoritmo de Voytek e outros métodos, uma enxurrada de estudos publicados nos últimos anos correu com a ideia de que a atividade aperiódica contém tesouros escondidos que podem avançar no estudo do envelhecimento, sono, desenvolvimento infantil e muito mais.

O que é atividade aperiódica?

Nossos corpos vibram com os ritmos familiares de batimentos cardíacos e respirações - ciclos persistentes essenciais para a sobrevivência. Mas há batidas de tambor igualmente vitais no cérebro que não parecem ter um padrão e podem conter novas pistas sobre os fundamentos do comportamento e da cognição.

Quando um neurônio envia uma substância química chamada glutamato para outro neurônio, torna o receptor mais propenso a disparar; esse cenário é chamado de excitação. Por outro lado, se um neurônio cospe o neurotransmissor ácido gama-aminobutírico, ou GABA, o neurônio receptor torna-se menos propenso a disparar; isso é inibição. O excesso de ambos tem consequências: a excitação descontrolada leva a convulsões, enquanto a inibição caracteriza o sono e, em casos mais extremos, o coma.

Para estudar o delicado equilíbrio entre excitação e inibição, os cientistas medem a atividade elétrica do cérebro com eletroencefalografia, ou EEG. Os ciclos de excitação e inibição formam ondas que têm sido ligadas a diferentes estados mentais. As emissões cerebrais em torno de 8 a 12 hertz, por exemplo, formam o padrão de onda alfa associado ao sono.

Mas a produção elétrica do cérebro não produz curvas perfeitamente suaves. Em vez disso, as linhas tremem conforme se inclinam para cima em direção aos picos e para baixo em direção aos vales. Às vezes, a atividade cerebral não tem regularidade e, em vez disso, parece mais um ruído elétrico. O componente de “ruído branco” disso é verdadeiramente aleatório como estático, mas alguns deles têm uma estrutura estatística mais interessante.

São essas imperfeições na suavidade e no ruído que interessam a neurocientistas como Voytek. “É aleatório, mas há diferentes tipos de aleatórios”, disse ele.

Para quantificar essa atividade aperiódica, os cientistas decompõem os dados brutos do EEG, da mesma forma que um prisma pode decompor um raio de sol em um arco-íris de cores diferentes. Eles primeiro empregam uma técnica chamada análise de Fourier. Qualquer conjunto de dados plotados ao longo do tempo pode ser expresso como uma soma de funções trigonométricas como ondas senoidais, que podem ser expressas em termos de frequência e amplitude. Os cientistas podem plotar as amplitudes das ondas em diferentes frequências em um gráfico chamado espectro de potência.

As amplitudes dos espectros de potência geralmente são plotadas em coordenadas logarítmicas devido à ampla faixa de seus valores. Para ruído branco puramente aleatório, a curva do espectro de potência é relativamente plana e horizontal, com uma inclinação de zero, porque é aproximadamente a mesma em todas as frequências. Mas os dados neurais produzem curvas com inclinação negativa, de modo que frequências mais baixas têm amplitudes mais altas e a intensidade cai exponencialmente para frequências mais altas. Esta forma é chamada de 1/f, referindo-se a essa relação inversa entre a frequência e a amplitude. Os neurocientistas estão interessados ​​no que a planicidade ou inclinação da encosta pode indicar sobre o funcionamento interno do cérebro.

Analisar os dados do EEG dessa maneira é análogo a observar as ondas sonoras de uma gravação de áudio feita em uma ponte sobre uma rodovia, explica Ala Lawrence, um neurocientista cognitivo da Universidade de British Columbia. O zumbido dos pneus de carros que passam aleatoriamente produziria características de fundo aperiódicas, mas os trens próximos que soam um apito a cada 10 minutos gerariam um sinal periódico com picos nos dados mais altos do que o fundo. Um evento repentino único, como uma buzina longa ou uma colisão de veículo, produziria um pico perceptível na onda sonora, contribuindo para o 1/f declive.

Conscientização do 1/f fenômeno remonta a um 1925 papel por JB Johnson da Bell Telephone Laboratories, que estava analisando o ruído em tubos de vácuo. O cientista alemão Hans Berger publicou o primeiro estudo de EEG humano apenas quatro anos depois. A pesquisa em neurociência nas décadas subsequentes concentrou-se fortemente nas ondas periódicas proeminentes na atividade cerebral. Ainda 1/f flutuações foram encontradas em todos os tipos de ruído elétrico, atividade do mercado de ações, ritmos biológicos e até mesmo peças musicais - e ninguém sabia por quê.

Talvez por parecer tão universal, muitos biólogos rejeitaram a ideia de que olhar para o ruído através das lentes de 1/f as características podem produzir sinais úteis; eles pensaram que poderia ser uma forma de ruído dos instrumentos científicos usados, escreveram Biyu J. Ele, professor assistente de neurologia, neurociência e fisiologia na Escola de Medicina Grossman da Universidade de Nova York, em uma revisão de 2014 em Tendências em Ciências Cognitivas.

Mas ele e outros desmentiram essa ideia por meio de experimentos de controle de ruído de instrumentos, que se mostraram muito menores em magnitude do que a atividade cerebral aperiódica. Em um artigo de 2010 em Neurônio, Ele e seus colegas também descobriram que enquanto leituras de EEG, ondas sísmicas no solo e flutuações do mercado de ações exibem 1/f tendências, os dados dessas fontes exibem diferentes estruturas estatísticas de ordem superior. Esse insight abalou a ideia de que uma única lei da natureza gera sinais aperiódicos em tudo.

No entanto, não é uma questão completamente resolvida. Ward encontrou semelhanças matemáticas em diferentes contextos e acredita que algo fundamental pode estar acontecendo nos bastidores.

De qualquer maneira, Ward e He concordam que vale a pena investigar mais profundamente o cérebro.

“Durante décadas, a atividade cerebral contida no '1/f' a inclinação foi considerada sem importância e frequentemente removida das análises para enfatizar as oscilações cerebrais”, escreveu ele no artigo de 2014. “No entanto, nos últimos anos, evidências crescentes sugerem que a atividade cerebral sem escala contribui ativamente para o funcionamento do cérebro”.

Novos sinais de ruído

Voytek caiu no tópico de sinais aperiódicos um tanto acidentalmente: ele originalmente queria modelar e remover o ruído branco dos dados do EEG. Mas conforme ele hackeava um código para extrair o ruído, ele começou a prestar mais atenção ao que havia de interessante dentro dele.

Os cérebros dos adultos mais velhos parecem ter mais atividade aperiódica do que os dos adultos mais jovens, descobriu Voytek em um estudo. Estudo 2015 com seu orientador de doutorado Robert Cavaleiro, professor de neurociência em Berkeley. Voytek e Knight observaram que, à medida que o cérebro envelhece, ele é dominado mais pelo ruído branco. Eles também encontraram correlações entre esse ruído e o declínio da memória de trabalho relacionada à idade.

A Voytek queria que os neurocientistas tivessem um software que pudesse isolar de forma mais fácil e automática os recursos periódicos e aperiódicos em qualquer conjunto de dados, incluindo os antigos, e ajudar os pesquisadores a procurar informações significativas.f tendências. Então ele e sua equipe escreveram um programa para um algoritmo que poderia fazer isso.

A demanda por uma ferramenta como essa ficou clara imediatamente. Depois que Voytek e seus colegas postaram seu código no site biorxiv.org em 11 de abril de 2018, recebeu quase 2,000 downloads no mês - um grande sucesso para uma ferramenta computacional de neurociência de nicho. Em novembro daquele ano, Voytek moderou uma palestra em pé na conferência Society for Neuroscience sobre como usá-lo. Por causa de sua popularidade, ele organizou uma sessão de acompanhamento de última hora, onde sua equipe de laboratório forneceu suporte técnico a dezenas de cientistas interessados. As trocas de tutoriais e e-mails levaram a novas colaborações.

Uma dessas colaborações foi o estudo de marcadores de excitação durante o sono de Lendner, publicado no jornal online eLife em julho de 2020. Com o software da Voytek, Lendner e seus colegas descobriram que no ruído aperiódico dos EEGs dos sujeitos do teste, a atividade de alta frequência caiu mais rapidamente durante o sono REM do que quando eles estavam acordados. Em outras palavras, a inclinação do espectro de potência era mais acentuada.

Em seu artigo, Lendner e seus coautores argumentam que os sinais aperiódicos podem servir como uma assinatura única para medir o estado de consciência de uma pessoa. Um novo marcador objetivo como este poderia ajudar a melhorar a prática da anestesia e tratamentos para pacientes em coma.

Outros estudos publicados que usaram o código de Voytek incluíram investigações sobre a eficácia de medicamentos para TDAH e estudos sobre diferenças baseadas no sexo na atividade cerebral em pessoas com autismo. O código foi publicado em um jornal revisado por pares pela primeira vez - Nature Neuroscience — em novembro de 2020; Thomas Donoghue da UC San Diego e Matar Haller (então em Berkeley) foram os primeiros autores do artigo, com Avgusta Shestyuk de Berkeley atuando como co-autor sênior com Voytek. Eles e outros membros da equipe demonstraram o desempenho do código em dados simulados e seu potencial para revelar novas descobertas.

Natalie Schaworonkow, uma bolsista de pós-doutorado no laboratório de Voytek, geralmente pesquisa oscilações regulares como ondas alfa, “que são mais bonitas que o sinal aperiódico”, disse ela, fazendo Voytek rir em nossa chamada de Zoom compartilhada. Mas quando seus interesses se voltaram recentemente para o cérebro infantil e os padrões elétricos que são sinais de seu desenvolvimento cognitivo, ela se deparou com um problema, porque os bebês não produzem essas elegantes ondas alfa; exatamente quando e como as ondas começam a aparecer é uma questão em aberto.

Ela usou o algoritmo para analisar um conjunto aberto de dados de EEG da atividade cerebral infantil. Em um novo artigo publicado em Neurociência Cognitiva do Desenvolvimento, Schaworonkow e Voytek encontraram grandes mudanças na atividade aperiódica durante os primeiros sete meses de vida. Mais pesquisas são necessárias, no entanto, para descobrir se essa atividade reflete um maior envolvimento nas tarefas à medida que as crianças crescem ou apenas aumenta a densidade da massa cinzenta.

O código da Voytek gerou muitas pesquisas recentes, mas não é o único jogo disponível para análise periódica de ruído. Em 2015, quando Haiguang Wen da empresa de tecnologia Nvidia e Zhongming Liu da Universidade de Michigan, ambos trabalharam na Universidade de Purdue (Wen era assistente de pesquisa e Liu era professor associado), eles publicou uma abordagem diferente para isolar os componentes periódicos dos aperiódicos na atividade cerebral, chamada análise autoespectral de reamostragem irregular (IRASA). Enquanto isso, Biyu He tem trabalhado no assunto desde antes de qualquer uma dessas ferramentas entrar em cena; o mesmo aconteceu com o falecido neurocientista Walter J. Freeman, cujo trabalho inspirou Voytek. É possível fazer esse tipo de trabalho manualmente, embora seja muito mais demorado.

Ter uma ferramenta que permita aos neurocientistas examinar facilmente seus dados em termos de sinais periódicos e aperiódicos é importante porque os dados em si são apenas um conjunto de números coletados em um período específico de tempo. Um gráfico de pontos por si só não diz nada sobre o funcionamento ou mau funcionamento do cérebro.

“A interpretação é o que importa na neurociência, certo? Porque é disso que tiramos a tomada de decisões clínicas e o desenvolvimento de medicamentos e todo esse tipo de coisa”, disse Voytek. Uma enorme riqueza de conjuntos de dados na literatura tem o potencial de produzir novos insights quando reexaminados dessa maneira, disse ele, e “não os interpretamos com a riqueza que deveríamos”.

O que isso significa?

Uma grande limitação na exploração científica dessas características aperiódicas é que ninguém sabe exatamente o que as causa fisiologicamente. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer as respectivas contribuições de diferentes neurotransmissores, circuitos neurais e interações de rede em larga escala, disse Sylvain Baillet, professor de neurologia e neurocirurgia, engenharia biomédica e ciência da computação na Universidade McGill.

“As causas e as fontes ainda não foram identificadas”, disse Baillet. “Mas temos que fazer essa pesquisa para acumular conhecimento e observações.”

Uma teoria é que os sinais aperiódicos de alguma forma refletem o delicado equilíbrio entre excitação e inibição que o cérebro precisa para se manter saudável e ativo. Muita excitação pode sobrecarregar o cérebro, enquanto muita inibição pode colocá-lo para dormir, disse Lendner.

Knight acha que essa explicação está no caminho certo. “Eu não gostaria de dizer que tenho certeza de que é uma mudança na relação inibição-excitação, mas acho que é a explicação mais parcimoniosa”, disse ele.

Uma ideia alternativa é que os sinais aperiódicos simplesmente refletem a organização física do cérebro.

Com base em como outros sistemas físicos refletem 1/f comportamentos, Ward acha que pode haver algum tipo de relação estrutural e hierárquica no cérebro que dá origem à atividade aperiódica. Por exemplo, isso pode surgir da maneira como um grande número de neurônios se organiza em grupos, que então formam regiões maiores que trabalham juntas.

Atividade cerebral relacionada a 1/f as tendências podem ser ideais para processar informações sensoriais no ambiente natural, uma vez que muitas vezes exibem 1/fflutuações do tipo, disse ele. Dela Estudo 2018 em The Journal of Neuroscience explora como o cérebro é capaz de fazer previsões sobre sons que também têm 1/f propriedades, sugerindo que a atividade aperiódica “está envolvida no processamento e previsão de estímulos naturalistas”, disse ela em um e-mail. Não é de estranhar que a música, do jazz ao Bach, também possa ter 1/f propriedades - afinal, a música é uma criação do cérebro humano.

Para testar hipóteses sobre a origem dos sinais aperiódicos, disse Voytek, os pesquisadores precisam examinar mais de perto quais tipos de circuitos neurais poderiam dar origem a eles. Os neurocientistas podem então tentar vincular os locais com esses circuitos à fisiologia geral do cérebro para ter uma ideia melhor de quais mecanismos neurais geram padrões de atividade específicos e prever como os sinais aperiódicos e periódicos apareceriam em diferentes distúrbios cerebrais.

A Voytek também espera fazer mais estudos em larga escala que apliquem o código a conjuntos de dados existentes para detectar sinais inexplorados.

Lendner e Knight estão atualmente analisando dados de pacientes em coma na Universidade do Alabama para ver se a atividade aperiódica se correlaciona com a evolução do coma. Sua previsão é que, se uma pessoa está saindo do coma, um aumento na atividade de alta frequência no cérebro aparecerá como uma alteração no 1/f declive. Os resultados preliminares são promissores, disse Lendner.

Para Baillet, os sinais aperiódicos no cérebro são um pouco como a matéria escura, o andaime invisível do universo que interage com a matéria normal apenas por meio da gravidade. Não entendemos do que é feito ou quais são suas propriedades, mas está lá no fundo celestial, mantendo furtivamente a Via Láctea unida.

Os cientistas ainda não descobriram o que causa esses sinais aperiódicos, mas eles também podem refletir uma estrutura de suporte essencial para o universo em nossas cabeças. Algo misterioso pode ajudar a desviar nossas mentes do despertar da vida para o sono.