O neuroblastoma é um câncer que se desenvolve no tecido nervoso, mais comumente nas glândulas ao redor dos rins. O gene MYCN é superexpresso em 20-25% dos neuroblastomas, e o neuroblastoma amplificado por MYCN contribui para uma porcentagem considerável de mortes relacionadas ao câncer pediátrico.

Anthony Faber, Ph.D., e uma equipe de pesquisadores do VCU Massey Cancer Center receberam uma bolsa da American Cancer Society para estudar como o MYCN e uma abundância de ferro podem levar à morte de células cancerígenas no neuroblastoma e potencialmente ser alvo de novos tratamentos . Este prêmio é a primeira parte de uma possível doação em duas etapas no valor total combinado de US$ 600,000.

“O ferro é uma faca de dois gumes em uma célula cancerosa. Ele pode ajudar o câncer a crescer e sobreviver, mas também cria essas moléculas tóxicas dentro da célula chamadas espécies reativas de oxigênio”, disse Faber, Natalie N. e John R. Congdon Chair em Cancer Research e co-líder do programa de pesquisa Developmental Therapeutics. em Massey e professor associado do Philips Institute for Oral Health Research na VCU School of Dentistry.

As espécies reativas de oxigênio (ROS) são moléculas químicas altamente instáveis ​​que reagem com outras moléculas dentro de uma célula e causam danos aos genes e morte celular (ferroptose). A ferroptose é um tipo de morte celular recentemente descoberto que é amplamente influenciado pelo acúmulo de ferro. Faber disse que há uma compreensão científica relativamente pequena da ferroptose, e ainda menos se sabe sobre quais cânceres podem ser propensos a drogas indutoras de ferroptose.

Por meio de pesquisas recentes publicadas em Pesquisa de câncer, Faber e seus colaboradores determinaram que o gene MYCN cria uma vulnerabilidade a drogas que induzem ferroptose porque MYCN usa muito ferro para ajudar a alimentar a célula cancerosa e crescer descontroladamente.

Ao aumentar os sistemas que removem toxinas em nível celular, o MYCN gera tanto ferro que também inicia uma fraqueza a drogas que bloqueiam a capacidade da célula de eliminar ROS, conforme descoberto por Konstantinos Floros, Ph.D., pós-doutorando em Massey e no Philips Institute for Oral Health Research, cuja extensa experiência em morte celular efetivamente avançou neste projeto de pesquisa.

Os pesquisadores descobriram que bloquear esses sistemas desintoxicantes com drogas disponíveis faz com que as células amplificadas por MYCN adoeçam e morram.

“Como o MYCN continua a ser um dos alvos mais importantes na terapêutica do câncer, este estudo destaca uma estratégia nova e clinicamente importante para o tratamento de cânceres associados ao MYCN”, disse Faber.

Usando modelos de tumores pré-clínicos, a equipe de Faber usará o financiamento para testar a capacidade de sulfassalazina e auronofina – medicamentos aprovados pela FDA para artrite reumatóide – de induzir ferroptose e respostas tumorais em células de neuroblastoma com altos níveis de MYCN.

“Felizmente, o Cancer Mouse Models Core executado por Jennifer Koblinski, Ph.D., e Bin Hu, Ph.D., em Massey é espetacular e nos permitirá testar robustamente esses medicamentos aprovados pela FDA em modelos derivados de pacientes e modelos ortotópicos, onde os tumores crescem no topo das glândulas supra-renais de forma semelhante à forma como crescem em pacientes”, disse Faber.

Faber disse que, se eles mostrarem resultados positivos testando esses medicamentos em modelos de câncer, poderão testar com confiança essas terapias em ensaios clínicos.

“Este Mission Boost Grant da American Cancer Society nos permite realizar um dos primeiros estudos para vincular um gene causador de câncer à ferroptose”, disse Faber. “Este é um campo de estudo significativamente importante que pode ter implicações de longo alcance em cânceres além do neuroblastoma, incluindo alguns cânceres de pulmão de pequenas células e câncer de mama triplo negativo, que dependem de uma proteína semelhante (c-MYC) para impulsionar seu crescimento”.

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Colaboradores de Faber e Floros no Pesquisa de câncer estudo e projeto de financiamento em curso incluem Koblinski e Mikhail Dozmorov, Ph.D., membros do programa de pesquisa de Biologia do Câncer em Massey; Sosipatros Boikos, MD, membro do programa de pesquisa Developmental Therapeutics em Massey; Benjamin Belvin Ph.D., Carter Fairchild, Colin Coon, Janina Lewis, Ph.D., JingYang Cai Ph.D., Krista Powell MS, Richard Kurupi e Sheeba Jacob Ph.D., do VCU Phillips Institute for Oral Health Pesquisar; Hu, Madhavi Puchalapalli, MS, e Mayuri Shende, do Departamento de Patologia da Escola de Medicina VCU e Massey; Kimberly Swift e Sivapriya Ramamoorthy, Ph.D., da Metabolon, Inc.; e John Glod, MD, Ph.D., do NCI Pediatric Oncology Branch.