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Bactéria comum modificada para produzir um medicamento à base de açúcar

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O processo abre caminho para a fabricação de medicamentos segura, ética e rápida

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Crédito: Rensselaer Polytechnic Institute

TROY, NY - Visando um suprimento de drogas sem animais, os cientistas - pela primeira vez - reprogramaram uma bactéria comum para fazer uma molécula de polissacarídeo projetada usada em produtos farmacêuticos e nutracêuticos. Publicado hoje em Natureza das Comunicações, os pesquisadores modificaram a E. coli para produzir sulfato de condroitina, uma droga mais conhecida como suplemento dietético para tratar a artrite que atualmente é proveniente da traqueia de vacas.

A E. coli geneticamente modificada é usada para fazer uma longa lista de proteínas medicinais, mas levou anos para persuadir a bactéria a produzir até mesmo as mais simples nesta classe de moléculas de açúcar ligadas - chamadas de glicosaminoglicanos sulfatados - que costumam ser usadas como drogas e nutracêuticos. .

“É um desafio criar E. coli para produzir essas moléculas, e tivemos que fazer muitas mudanças e equilibrar essas mudanças para que a bactéria cresça bem”, disse Mattheos Koffas, pesquisador principal e professor de engenharia química e biológica da Rensselaer Instituto Politécnico. “Mas este trabalho mostra que é possível produzir esses polissacarídeos usando E. coli de forma livre de animais, e o procedimento pode ser estendido para produzir outros glicosaminoglicanos sulfatados.”

Em Rensselaer, Koffas trabalhou com Jonathan Dordick, um colega professor de engenharia química e biológica, e Robert Linhardt, um professor de química e biologia química. Todos os três são membros do Centro de Biotecnologia e Estudos Interdisciplinares. Dordick é um pioneiro no uso de enzimas para síntese de materiais e no projeto de ferramentas biomoleculares para o desenvolvimento de medicamentos melhores. Linhardt é um especialista em glicanos e uma das maiores autoridades do mundo em heparina, um anticoagulante glicosaminoglicano atualmente derivado do intestino de porco.

Linhardt, que desenvolveu a primeira versão sintética da heparina, disse que a engenharia de E. coli para produzir a droga tem muitas vantagens sobre o processo extrativo atual ou mesmo um processo quimioenzimático.

“Se prepararmos quimioenzimaticamente sulfato de condroitina e fizermos um grama, e leva um mês para fazer, e alguém nos liga e diz: 'Bem, agora eu preciso de 10 gramas', teremos que gastar mais um mês para fazer 10 gramas ”, disse Linhardt. “Considerando que, com a fermentação, você joga o organismo modificado em um frasco e você tem o material, seja um grama, ou 10 gramas, ou um quilograma. Este é o futuro. ”

“A capacidade de dotar uma bactéria simples com uma via biossintética encontrada apenas em animais é crítica para a síntese em escalas comercialmente relevantes. Tão importante é que o medicamento complexo que produzimos em E. coli é estruturalmente o mesmo usado como suplemento dietético. ” disse Dordick.

Koffas descreveu três etapas principais que a equipe teve que construir na bactéria para que ela produzisse sulfato de condroitina: introdução de um grupo de genes para produzir uma molécula precursora de polissacarídeo não sulfatado, engenharia da bactéria para fazer um amplo suprimento de uma molécula doadora de enxofre energeticamente cara introdução de uma enzima de transferase de enxofre para colocar a molécula doadora de enxofre na molécula precursora de polissacarídeo não sulfatado.

A introdução de uma enzima sulfotransferase ativa representou um desafio particularmente difícil.

“As sulfotransferases são feitas por células muito mais complexas”, disse Koffas. “Quando você os tira de uma célula eucariótica complexa e os coloca em E. coli, eles não funcionam de forma alguma. Você basicamente não ganha nada. Então, tivemos que fazer um pouco de engenharia de proteínas para que funcionasse. ”

A equipe primeiro produziu uma estrutura da enzima e, em seguida, usou um algoritmo para ajudar a identificar as mutações que eles poderiam fazer na enzima para produzir uma versão estável que funcionaria em E. coli.

Embora as E. coli modificadas produzam um rendimento relativamente pequeno - da ordem de microgramas por litro - elas prosperam em condições normais de laboratório, oferecendo uma prova de conceito robusta.

“Este trabalho é um marco na engenharia e fabricação de produtos biológicos e abre novos caminhos em vários campos, como a terapêutica e a medicina regenerativa, que precisam de um fornecimento substancial de moléculas específicas cuja produção é perdida com o envelhecimento e doenças”, disse Deepak Vashishth, diretor da o CBIS. “Esses avanços nascem e prosperam em ambientes interdisciplinares possibilitados pela integração única de conhecimento e recursos disponíveis no Rensselaer CBIS.”

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“Biossíntese completa de uma condroitina sulfatada em Escherichia coli” foi publicada hoje em Natureza das Comunicações com o apoio da National Science Foundation Grant CBET-1604547. Dordick, Linhardt e Koffas foram acompanhados na pesquisa em Rensselaer por Abinaya Badri, Asher Williams, Adeola Awofiranye, Payel Datta, Ke Xia, Wenqin He e Keith Fraser. Uma vez publicado, o artigo pode ser encontrado usando DOI: 10.1038 / s41467-021-21692-5.

Sobre o Rensselaer Polytechnic Institute

Fundado em 1824, o Rensselaer Polytechnic Institute é a primeira universidade de pesquisa tecnológica da América. Rensselaer abrange cinco escolas, 32 centros de pesquisa, mais de 145 programas acadêmicos e uma comunidade dinâmica composta por mais de 7,900 alunos e mais de 100,000 ex-alunos vivos. O corpo docente e ex-alunos do Rensselaer incluem mais de 145 membros da National Academy, seis membros do National Inventors Hall of Fame, seis vencedores da Medalha Nacional de Tecnologia, cinco vencedores da Medalha Nacional de Ciência e um vencedor do Prêmio Nobel de Física. Com quase 200 anos de experiência no avanço do conhecimento científico e tecnológico, Rensselaer continua focada em enfrentar os desafios globais com um espírito de engenhosidade e colaboração. Para saber mais, visite http: // www.RPI.edu.

Contato com a mídia
Maria Martialay
martim12@rpi.edu

Artigo de jornal relacionado

http://dx.doi.org /10.1038 /s41467-021-21692-5

Fonte: https://bioengineer.org/common-bacteria-modified-to-make-designer-sugar-based-drug/

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