Na przełomie XIX i XX wieku dr Alois Alzheimer zauważył osobliwe zmiany w świeżo usuniętym mózgu. Mózg należał do 20-letniej kobiety, która stopniowo traciła pamięć i zmagała się ze snem, zwiększoną agresją, a ostatecznie z paranoją.

Pod mikroskopem jej mózg był zaśmiecony splątanymi grudkami białka. Co ciekawe, błyszczące bąbelki tłuszczu zgromadziły się również w komórkach mózgowych, ale nie były to neurony – komórki mózgowe, które iskrzą elektrycznością i leżą u podstaw naszych myśli i wspomnień. Zamiast tego woreczki tłuszczowe gromadziły się we wspierających komórkach mózgowych zwanych glejami.

Naukowcy od dawna uważali, że toksyczne skupiska białek prowadzą do choroby Alzheimera lub ją zaostrzają. Dziesięciolecia pracy mające na celu rozbicie tych kęp w większości zakończyły się niepowodzeniem – przedsięwzięcie zyskało przydomek „cmentarza marzeń”. Niedawno doszło do zwycięstwa. Na początku 2023 rŻywności i Leków zatwierdziła lek na chorobę Alzheimera, który nieznacznie spowalnia pogorszenie funkcji poznawczych poprzez hamowanie zlepów białek, chociaż wśród wiele kontrowersji nad jego bezpieczeństwem.

Coraz większa liczba ekspertów bada inne sposoby walki z zaburzeniem jedzenia umysłów. Doktor Tony Wyss-Coray ze Stanford uważa, że ​​odpowiedź może pochodzić z oryginalnego źródła; Pierwszy opis Aloisa Alzheimera dotyczący pęcherzyków tłuszczowych wewnątrz komórek glejowych – ale z nowoczesnym akcentem genetycznym.

In nowe badaniezespół uznał pęcherzyki tłuszczowe za potencjalną przyczynę choroby Alzheimera. Wykorzystując tkankę mózgową oddaną od osób cierpiących na tę chorobę, wskazali jeden typ komórek, który jest szczególnie podatny na złogi tłuszczowe – mikroglej, główne komórki odpornościowe mózgu.

Nie wszystkie osoby cierpiące na chorobę Alzheimera miały nadmiernie otłuszczony mikroglej. Ci, którzy to zrobili, mieli specyficzny wariant genu zwanego APOE4. Naukowcy od dawna wiedzieli, że APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, ale powód pozostaje tajemnicą.

Odpowiedzią mogą być bąbelki tłuszczowe. Wytworzone w laboratorium komórki mikrogleju od osób z APOE4 szybko gromadziły pęcherzyki i wypluwały je na sąsiednie komórki. Pod wpływem płynów zawierających bąbelki na zdrowych neuronach rozwinęły się klasyczne objawy choroby Alzheimera.

Wyniki odkrywają nowe powiązanie między genetycznymi czynnikami ryzyka choroby Alzheimera a pęcherzami tłuszczowymi w komórkach odpornościowych mózgu – stwierdził zespół napisał w ich gazecie.

„To otwiera nową drogę rozwoju terapeutycznego” – stwierdził dr Michal Haney z Uniwersytetu Pensylwanii, który nie był zaangażowany w badanie. powiedział New Scientist.

Geneza zapomnienia

W centrum badań nad chorobą Alzheimera znajdują się dwa rodzaje białek.

Jednym z nich jest beta-amyloid. Białka te zaczynają się jako delikatne pasma, ale stopniowo chwytają się nawzajem i tworzą duże grudki, które pokrywają zewnętrzną część neuronów. Kolejnym winowajcą jest tau. Zwykle nieszkodliwe, tau ostatecznie tworzy splątki wewnątrz neuronów, których nie można łatwo rozbić.

Razem białka te hamują normalne funkcje neuronów. Rozpuszczenie lub zablokowanie tych grudek powinno teoretycznie przywrócić zdrowie neuronów, ale w badaniach klinicznych większość terapii wykazała minimalną poprawę pamięci lub funkcji poznawczych lub nie wykazała ich wcale.

Tymczasem badania całego genomu wykazały, że gen zwany APOE jest genetycznym regulatorem choroby. Występuje w wielu wariantach: APOE2 ma działanie ochronne, natomiast APOE4 zwiększa ryzyko choroby aż 12-krotnie – zyskując przydomek „zapominanie o genie.” Studia są trwa genetycznie dostarczyć warianty ochronne, które eliminują negatywne konsekwencje APOE4. Naukowcy mają nadzieję, że takie podejście może powstrzymać deficyty pamięci i funkcji poznawczych, zanim one wystąpią.

Ale dlaczego niektóre warianty APOE są ochronne, a inne nie? Winne mogą być pęcherzyki tłuszczu.

Gastronomia komórkowa

Większość komórek zawiera małe pęcherzyki tłuszczu. Nazywane „kropelkami lipidów” są niezbędny źródło energii. Pęcherzyki oddziałują z innymi składnikami komórkowymi, kontrolując metabolizm komórki.

Każda bańka ma rdzeń złożony ze misternie ułożonych tłuszczów otoczony elastyczną molekularną „owijką”. Kropelki lipidów mogą szybko rosnąć lub zmniejszać się, aby buforować toksyczne poziomy cząsteczek tłuszczowych w komórce i kierować odpowiedzią immunologiczną przeciwko infekcjom w mózgu.

APOE jest głównym genem regulującym te kropelki lipidów. W nowym badaniu zapytano, czy złogi tłuszczu są powodem, dla którego APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera.

Zespół najpierw zmapował wszystkie białka w różnych typach komórek w tkankach mózgowych dawców od osób chorych na chorobę Alzheimera. Niektóre miały niebezpieczny wariant APOE4; inni mieli APOE3, co nie zwiększa ryzyka choroby. W sumie zespół przeanalizował około 100,000 XNUMX komórek, w tym neurony i niezliczoną ilość innych typów komórek mózgowych, takich jak mikroglej komórek odpornościowych.

Porównując wyniki dwóch wariantów genetycznych, zespół odkrył wyraźną różnicę. Osoby z APOE4 miały znacznie wyższy poziom enzymu wytwarzającego kropelki lipidów, ale tylko w mikrogleju. Krople zebrały się wokół jądra, w którym mieści się nasz materiał genetyczny, podobnie jak w pierwszym opisie złogów tłuszczowych Aloisa Alzheimera.

Krople lipidów zwiększyły także poziom białek niebezpiecznych w chorobie Alzheimera, w tym amyloidu i tau. W standardowym teście poznawczym na myszach, więcej kropelek lipidów korelowało z gorszą wydajnością. Podobnie jak ludzie, myszy z wariantem APOE4 miały znacznie więcej mikrogleju tłuszczowego niż te z „neutralnym” APOE3, a komórki odpornościowe miały wyższy poziom stanu zapalnego.

Chociaż kropelki gromadziły się w mikrogleju, łatwo uszkadzały również pobliskie neurony.

W teście zespół przekształcił komórki skóry osób z APOE4 w stan podobny do komórek macierzystych. Za pomocą określonej dawki substancji chemicznych pobudzili komórki, aby rozwinęły się w neurony o genotypie APOE4.

Następnie zebrali wydzielinę mikrogleju o wysokim lub niskim poziomie kropelek lipidów i potraktowali zmodyfikowane neurony płynami. Wydzieliny o niskim poziomie pęcherzyków tłuszczowych nie uszkadzają komórek. Jednak neurony, którym podano dawki bogate w kropelki lipidów, szybko zmieniły tau – klasyczne białko Alzheimera – w jego chorobotwórczą formę. W końcu te neurony obumarły.

To nie pierwszy przypadek tłustych bąbelków powiązany z chorobą Alzheimera, ale teraz lepiej rozumiemy, dlaczego. Krople lipidów gromadzą się w mikrogleju z APOE4, przekształcając te komórki w stan zapalny, który uszkadza pobliskie neurony – potencjalnie prowadząc do ich śmierci. Badanie stanowi uzupełnienie niedawnych prac wskazujących, że nieregularne reakcje odpornościowe w mózgu są główną przyczyną choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych.

Nie jest jeszcze jasne, czy obniżenie poziomu kropelek lipidów może złagodzić objawy choroby Alzheimera u osób z APOE4, ale zespół chętnie spróbuje.

Jedną z dróg jest genetyczne hamowanie enzymu tworzącego kropelki lipidów w mikrogleju APOE4. Inną opcją jest użycie leków aktywujących wbudowany w komórkę system utylizacji – w zasadzie bańkę wypełnioną kwasem – w celu rozbicia pęcherzyków tłuszczowych. Jest to dobrze znana strategia, którą stosowano wcześniej do niszczenia toksycznych grudek białek, ale można ją zmodyfikować, aby usunąć kropelki lipidów.

„Nasze odkrycia sugerują powiązanie pomiędzy genetycznymi czynnikami ryzyka choroby Alzheimera a akumulacją kropelek lipidów w mikrogleju… co może potencjalnie zapewnić strategie terapeutyczne w przypadku choroby Alzheimera” – napisał zespół w swoim artykule.

W kolejnym kroku badają, czy ochronny wariant APOE2 może udaremnić gromadzenie się kropelek lipidów w mikrogleju i być może ostatecznie ocalić pamięć i funkcje poznawcze mózgu.

Kredytowych Image: Richard Watts, doktor, Uniwersytet w Vermont i Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

• Dystrybucja treści i PR oparta na SEO. Uzyskaj wzmocnienie już dziś.
• PlatoData.Network Pionowe generatywne AI. Wzmocnij się. Dostęp tutaj.
• PlatoAiStream. Inteligencja Web3. Wiedza wzmocniona. Dostęp tutaj.
• PlatonESG. Węgiel Czysta technologia, Energia, Środowisko, Słoneczny, Gospodarowanie odpadami. Dostęp tutaj.
• Platon Zdrowie. Inteligencja w zakresie biotechnologii i badań klinicznych. Dostęp tutaj.
• Źródło: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/