Den siste ullmammuten streifet rundt i den enorme arktiske tundraen for 4,000 år siden. Genene deres lever fortsatt i et majestetisk dyr i dag – den asiatiske elefanten.

Med 99.6 prosent likhet i deres genetiske sammensetning, er asiatiske elefanter det perfekte utgangspunktet for en dristig plan for å bringe mammuten – eller noe i nærheten av den – tilbake fra utryddelse. Prosjektet, lansert av bioteknologiselskapet Colossal i 2021 hevet øyenbrynene for sitt måneskuddsmål.

Den generelle spilleboken høres grei ut.

Det første trinnet er å sekvensere og sammenligne genomene til mammut og elefant. Deretter vil forskere identifisere genene bak de fysiske egenskapene - langt hår, fettavleiringer - som gjorde at mammuter kunne trives i frysende temperaturer, og deretter sette dem inn i elefantceller ved hjelp av genredigering. Til slutt vil teamet overføre kjernen - som huser DNA - fra de redigerte cellene til et elefantegg og implantere embryoet i et surrogat.

Problemet? Asiatiske elefanter er truet, og cellene deres - spesielt egg - er vanskelig å få tak i.

Forrige uke selskapet rapporterte en stor løsning. For første gang forvandlet de elefanthudceller til stamceller, hver med potensial til å bli hvilken som helst celle eller vev i kroppen.

Fremskrittet gjør det lettere å validere genredigeringsresultater i laboratoriet før man forplikter seg til en potensiell graviditet - som varer opptil 22 måneder for elefanter. Forskere kan for eksempel lokke de konstruerte elefantstamcellene til å bli hårceller og teste for genredigeringer som gir mammuten dens ikoniske tykke, varme pels.

Disse induserte pluripotente stamcellene, eller iPSCs, har vært spesielt vanskelige å lage fra elefantceller. Dyrene "er en veldig spesiell art, og vi har bare så vidt begynt å skrape overflaten av deres grunnleggende biologi," sa Dr. Eriona Hysolli, som leder biovitenskap ved Colossal, i en pressemelding.

Fordi tilnærmingen bare trenger en hudprøve fra en asiatisk elefant, går den langt for å beskytte den truede arten. Teknologien kan også støtte bevaring for levende elefanter ved å tilby avlsprogram med kunstige egg laget av hudceller.

"Elefanter kan få den 'vanskeligste å omprogrammere' prisen," sa Dr. George Church, en Harvard-genetiker og Colossal medgrunnlegger, "men å lære hvordan man gjør det uansett vil hjelpe mange andre studier, spesielt på truede arter."

Skru tilbake klokken

For nesten to tiår siden revolusjonerte den japanske biologen Dr. Shinya Yamanaka biologien ved å gjenopprette modne celler til en stamcelle-lignende tilstand.

Først demonstrert i mus, krever den nobelprisvinnende teknikken bare fire proteiner, sammen kalt Yamanaka-faktorene. De omprogrammerte cellene, ofte avledet fra hudceller, kan utvikle seg til en rekke vev med ytterligere kjemisk veiledning.

Induserte pluripotente stamceller (iPSCs), som de kalles, har transformert biologi. De er avgjørende for prosessen med å bygge hjerneorganoider - miniatyrkuler av nevroner som gnister av aktivitet - og kan lokkes inn i eggceller eller tidlige modeller. menneskelige embryoer.

Teknologien er veletablert for mus og mennesker. Ikke slik for elefanter. "Tidligere har en rekke forsøk på å generere iPSC-er for elefanter ikke vært fruktbare," sa Hysolli.

De fleste elefantceller døde når de ble behandlet med standardoppskriften. Andre ble til "zombie" senescentceller - levende, men ute av stand til å utføre sine vanlige biologiske funksjoner - eller hadde liten endring fra sin opprinnelige identitet.

Ytterligere leting fant synderen: Et protein kalt TP53. Proteinet er kjent for sin evne til å bekjempe kreft, og kalles ofte den genetiske portvakten. Når genet for TP53 er slått på, oppfordrer proteinet pre-kreftceller til å selvdestruere uten å skade naboene.

Dessverre hindrer TP53 også iPSC-omprogrammering. Noen av Yamanaka-faktorene etterligner de første stadiene av kreftvekst som kan føre til at redigerte celler selvdestrueres. Elefanter har hele 29 kopier av "beskytter"-genet. Sammen kunne de enkelt squash celler med mutert DNA, inkludert de som har fått genene redigert.

"Vi visste at p53 kom til å bli en stor sak," Church fortalte de New York Times.

For å komme seg rundt portvakten utviklet teamet en kjemisk cocktail for å hemme TP53-produksjonen. Med en påfølgende dose av omprogrammeringsfaktorene klarte de å lage de første elefant-iPSC-ene av hudceller.

En serie tester viste at de transformerte cellene så ut og oppførte seg som forventet. De hadde gener og proteinmarkører som ofte ble sett i stamceller. Når de fikk utvikle seg videre til en klynge av celler, dannet de en trelagsstruktur som var kritisk for tidlig embryoutvikling.

«Vi har virkelig ventet desperat på disse tingene,» Church fortalte Natur. Teamet publiserte resultatene sine, som ennå ikke har blitt fagfellevurdert, på preprint-serveren bioRxiv.

Lang vei videre

Selskapets nåværende spillebok for å bringe tilbake mammuten er avhengig av kloningsteknologier, ikke iPSC-er.

Men cellene er verdifulle som proxyer for elefanteggceller eller til og med embryoer, slik at forskerne kan fortsette arbeidet uten å skade truede dyr.

De kan for eksempel transformere de nye stamcellene til egg- eller sædceller - en bragd så langt kun oppnådd hos mus– for videre genetisk redigering. En annen idé er å transformere dem direkte til embryolignende strukturer utstyrt med mammutgener.

Selskapet ser også på utvikling kunstige livmor for å hjelpe til med å pleie eventuelle redigerte embryoer og potensielt bringe dem til termin. I 2017 fødte en kunstig livmor et sunt lam, og kunstig livmor er nå beveger seg mot menneskelige prøvelser. Disse systemene vil redusere behovet for elefantsurrogater og unngå å sette deres naturlige reproduksjonssykluser i fare.

Siden studien er et forhåndstrykk, har resultatene ennå ikke blitt undersøkt av andre eksperter på området. Mange spørsmål gjenstår. For eksempel, opprettholder de omprogrammerte cellene sin stamcellestatus? Kan de transformeres til flere vevstyper etter behov?

Å gjenopplive mammuten er Colossals endelige mål. Men Dr. Vincent Lynch ved University of Buffalo, som lenge har prøvd å lage iPSC-er fra elefanter, tror resultatene kan ha en bredere rekkevidde.

Elefanter er bemerkelsesverdig motstandsdyktige mot kreft. Ingen vet hvorfor. Fordi studiens iPSC-er er strippet for TP53, et kreftbeskyttende gen, kan de hjelpe forskere med å identifisere den genetiske koden som lar elefanter bekjempe svulster og potensielt inspirere til nye behandlinger for oss også.

Deretter håper teamet å gjenskape mammutegenskaper – som langt hår og fettavleiringer – i celle- og dyremodeller laget av genredigerte elefantceller. Hvis alt går bra, vil de bruke en teknikk som den som ble brukt til å klone sauen Dolly for å føde de første kalvene.

Hvorvidt disse dyrene kan kalles mammuter er fortsatt oppe til debatt. Genomet deres vil ikke akkurat matche den utdødde arten. Videre er dyrebiologi og atferd sterkt avhengig av interaksjoner med miljøet. Klimaet vårt har endret seg dramatisk siden mammutene ble utryddet for 4,000 år siden. Den arktiske tundraen - deres gamle hjem - smelter raskt. Kan de oppstandne dyrene tilpasse seg et miljø de ikke var tilpasset til å streife omkring?

Dyr lærer også av hverandre. Uten en levende mammut for å vise en kalv hvordan den skal være en mammut i dens naturlige habitat, kan den få et helt annet sett med atferd.

Colossal har en generell plan for å takle disse vanskelige spørsmålene. I mellomtiden vil arbeidet hjelpe prosjektet med å komme seg videre uten å sette elefanter i fare, ifølge Kirke.

"Dette er et viktig skritt," sa Ben Lamm, medgründer og administrerende direktør i Colossal. "Hvert trinn bringer oss nærmere våre langsiktige mål om å bringe tilbake denne ikoniske arten."

Bilde Credit: Kolossal biovitenskap

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrk deg selv. Tilgang her.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• PlatoESG. Karbon, CleanTech, Energi, Miljø, Solenergi, Avfallshåndtering. Tilgang her.
• PlatoHelse. Bioteknologisk og klinisk etterretning. Tilgang her.
• kilde: https://singularityhub.com/2024/03/12/colossal-creates-elephant-stem-cells-for-the-first-time-in-quest-to-revive-the-woolly-mammoth/